神經酸聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊對腦白質疏松所致認知功能障礙的療效

方依卡，潘速躍

1中山醫科大學附屬汕頭市中心醫院老年醫學科，廣東 汕頭515000；2南方醫科大學附屬南方醫院神經內科，廣東 廣州510515

腦白質疏松可由多種病因引起，屬于一組非特異性腦白質異常改變的疾病，可導致認知功能輕度、中度甚至重度障礙，最終可發展為癡呆，對患者生命質量產生嚴重危害［1］。腦白質疏松患者中認知功能障礙的占比約為77.8%［2］，且其所致認知功能障礙的患病人數也隨著人口老齡化趨勢的加重和腦白質疏松患病率的增加而不斷增多，受到高度重視。鹽酸氟桂利嗪膠囊是臨床常用的改善腦循環的藥物，在血管性癡呆、腦卒中后認知功能障礙患者中均有確切療效［3］。神經酸是國際科學家公認的大腦神經纖維和神經細胞的核心天然成分，可修復疏通受損的大腦神經纖維，促使神經細胞再生，有既往研究證實該藥物治療腦白質疏松所致的認知功能障礙有理想的療效［4］。但目前，鮮有研究將氟桂利嗪與神經酸聯合應用于治療腦白質疏松所致認知功能障礙患者。筆者推測在此類患者中將神經酸與鹽酸氟桂利嗪膠囊聯用可增強療效，顯著減輕神經功能障礙程度；同時，以上兩種藥物均為安全性較高，以及耐受性較高藥物，臨床應用時間長，對老年人有更高的安全性以及耐受性，有較高的臨床應用價值。為驗證上述推測，本研究特選取86例腦白質疏松所致認知功能障礙患者展開分組對照試驗，以期為此類患者提供一種高效、可行的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本臨床研究經倫理審核通過后，選取2017年2月～2018年6月收治的86例腦白質疏松所致認知功能障礙患者作為研究對象，將其按照隨機數表分為常規組和聯合組，43例/組。納入標準：均有腦白質疏松影像學表現；均有認知功能障礙；本人和（或）家屬均同意配合本研究。排除標準：其它原因所致的認知功能障礙者，如腦卒中、顱腦損傷、阿爾茨海默病等；伴有精神障礙者，如抑郁癥、躁狂癥等；存在神經酸或鹽酸氟桂利嗪膠囊治療禁忌癥者；伴有外傷者，如骨折、軟組織撕裂傷等；特異性腦白質疾病者；已參與其它研究者。86例患者中，男性46例，女性40例，年齡42～80歲（66.78±10.20歲），腦白質疏松分級：1級18例，2級24例，3級25例，4級19例；受教育年限0～19年，其中＜12年者30例，≥12年者56例。聯合組性別、年齡、腦白質疏松分級、受教育年限資料與常規組對比差異均無統計學意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 2組患者的基線資料對比Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups [n=43,n(%)]

腦白質疏松影像學診斷標準［5］：經核磁共振掃描檢查顯示T1加權信號呈等信號或低信號，T2加權像為高信號，液體反轉恢復序列為高信號，腦室周圍可見白質異常。腦白質疏松分級判斷標準：將兩側腦室前角或側腦室后角或放射冠可見腦白質T1低信號或T2高信號者記為1級；將兩側腦室前角和側腦室后角均可見腦白質T1低信號或T2高信號者記為2級；將沿側腦室周圍可見連續腦白質T1低信號或T2高信號者記為3級，將2級腦白質疏松表現合并放射冠腦白質T1低信號或T2高信號者記為3級；將側腦室周圍和放射冠均可見T1低信號或T2高信號者記為4級。例如，側腦室前角和后角及放射冠可見腦白質疏松，評級為3級（圖1）；放射冠可見腦白質疏松，評級為1級（圖2）。

圖1 腦白質疏松影像學分級（3級）Fig.1 Imaging classification of leukoaraiosis(Class 3).

圖2 腦白質疏松影像學分級1級Fig.2 Imaging classification of leukoaraiosis(Class 1).

1.2 方法

常規組采用單純鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，鹽酸氟桂利嗪膠囊（上海旭東海普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31020622）口服，5 mg/次，1次/d，連續6月。

聯合組給予神經酸聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，其中鹽酸氟桂利嗪膠囊的用法與常規組完全一致，神經酸（山東祥宏堂醫藥有限公司，批準文號：SC11337089900123）口服，120 mg/次，3次/d，連續6月。

1.3 觀察指標

（1）對比2組患者的一般資料；（2）對比治療前后認知功能變化：分別于治療前后采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估，包括視空間與執行、注意、命名、語言、抽象、延遲記憶、定向維度，總分為30分，受教育年限＜12年者需加1分，總分越高表示認知功能越佳；（3）對比臨床療效：將治療后腦白質疏松影像學表現消失或恢復≥2級，MoCA總分≥26分者記為顯效；將治療后腦白質疏松影像學表現恢復1級，MoCA總分未達26分，但增長至少30%者記為有效；將治療后腦白質疏松影像學表現及MoCA總分變化未達有效標準者記為無效。其中顯效率與有效率之和記為總有效率；（4）對比不良反應發生率，統計治療期間不良反應發生情況，其中鹽酸氟桂利嗪膠囊常見不良反應有困倦、乏力等；神經酸尚鮮見相關不良反應報道。

1.4 統計學分析

采用SPSS22.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差描述，本組內治療前后和同一時刻兩組間對比分別行配對t檢驗和獨立樣本t檢驗；計數資料以率描述，兩組間對比行χ2檢驗，若理論頻數為1～5則需校正；計數資料的等級分布兩組間對比行秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后認知功能變化對比

聯合組在注意、語言、抽象、延遲記憶、總分這幾項中，治療后其分數有所改善，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）；常規組在語言和延遲記憶兩項中，治療后較治療前有改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 臨床療效對比

聯合組臨床療效分布與常規組對比，總有效率更高，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

2.4 不良反應發生率對比

表2 治療前后認知功能變化對比Tab.2 Comparison of cognitive function before and after treatment(Score,n=43,Mean±SD)

表3 臨床療效對比Tab.3 Clinical efficacy comparison[n=43,n(%)]

常規組有2例困倦、1例乏力，不良反應發生率為6.98%（3/43）；聯合組有3例困倦、2例乏力，不良反應發生率為11.63%（5/43）。所有出現不良反應的患者困倦、乏力表現均輕微，患者均可耐受。2組不良反應發生率對比差異無統計學意義（校正χ2=0.138，P=0.710）。

3 討論

有研究指出，腦白質疏松可引發認知功能障礙，尤其是對于存在腦血管病、高脂血癥、高血壓、糖尿病等患者，需積極給予有效的防治措施［6-7］。目前臨床上對于腦白質疏松所致認知功能障礙患者并無特異性、療效理想的治療手段，雖然常用的營養腦細胞藥物種類多，但可能由于對此類急病發生機制的認識尚淺或缺乏特異性的治療靶點，常難以獲得理想的療效，且往往需要患者長期服藥，而患者很容易失去堅持治療的信心［8-9］。因此臨床醫師仍需積極探討針對腦白質疏松所致認知功能障礙患者的理想治療方案。

本研究顯示，聯合組治療后在注意、語言、抽象、延遲記憶方面的MoCA評分與總分相較于本組內治療前均有提升，且均高于常規組治療后的各維度評分與總分，表明對腦白質疏松所致認知功能障礙患者給予神經酸聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療可有效提升其認知功能，其作用明顯優于單純采用鹽酸氟桂利嗪膠囊治療者。此外，聯合組臨床療效分布優于常規組，其總有效率高達86.05%，遠高于常規組的58.14%，表明神經酸聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質疏松所致認知功能障礙患者效果理想，可提升其總有效率。鹽酸氟桂利嗪膠囊屬于鈣通道阻斷劑，可減輕細胞內病理性鈣超載導致的細胞損害，在腦動脈粥樣硬化、腦栓塞、腦血栓形成等疾病所致的腦循環障礙、認知功能損傷治療中有明顯作用，且在既往的動物實驗中也證實該藥物具有腦保護作用［10］。研究認為，若人體缺乏神經酸，可引起腦中風后遺癥、腦癱、老年癡呆、腦萎縮等，但是自身很難生成神經酸，往往需要從外界攝?。?1］。神經酸可完整通過血腦屏障，直接嵌入受損的神經纖維及神經細胞部位，促使受損脫落的神經纖維保護鞘再生，修復斷裂的神經纖維，溶解堵塞通道的壞死組織，還可激活、再生被破壞的神經細胞，進而有助于增強腦白質疏松所致認知功能障礙患者的療效［12-14］。既往研究表明，神經酸在認知功能障礙患者治療中可重塑被損傷的神經網絡，促使信息、指令傳導通暢，加快損傷的神經功能的恢復［15］。

本研究兩組患者在治療期間不良反應發生率相近，且患者對于不良反應均可耐受，提示與單純采用鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質疏松所致認知功能障礙患者與聯合應用神經酸和鹽酸氟桂利嗪膠囊治療者安全性相近，聯合治療方案并不會顯著增多不良反應。神經酸作為內源性神經酸的補充劑不會對機體造成明顯傷害，僅需遵醫囑用藥即可［16］；鹽酸氟桂利嗪膠囊常見困倦、乏力等不良反應，且大多可耐受，安全可靠。因此神經酸聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質疏松所致認知功能障礙患者有一定的安全性。

腦白質疏松合并認知功能障礙的治療涉及多重因素，有報道各種血管危險因素也是腦白質疏松的致病因素［17］，對于這些危險因素的一級以及二級防治，是治療腦白質疏松的方法。有文獻報道高壓氧對輕度認知功能障礙的腦白質疏松患者的治療有一定療效[18]，但高壓氧治療方法可行性受到局限，要求要有相應設備，病人治療過程中需要反復搬動，所以有一定局限性。目前尚未見有文獻報道神經酸聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療腦白質疏松的臨床研究，該治療方法具有創新性，且臨床操作更具有可及性、方便性，對于沒有高壓氧設備的醫療機構，能容易實施。

綜上所述，建議對腦白質疏松所致認知功能障礙給予神經酸聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療，可顯著提升認知功能，增強臨床療效，且相較于單純應用鹽酸氟桂利嗪膠囊并不會顯著增多不良反應，安全可靠，不失為一種高效、可推廣性強的治療方案。