肝纖維化發病機制的研究進展

秦利靜，張 露，侯 鵬，鐘秀宏 (吉林醫藥學院：.2017級醫學影像學本科班，.2017級臨床康復本科班，c.病理學教研室，吉林 吉林 132013)

肝纖維化是在慢性肝損傷創面愈合過程中，肝內細胞外基質過度沉積的結果[1]。如不及時醫治，可能會引發肝硬化和肝癌[2]，而二者昂貴治療費用會給患者家庭以及社會帶來嚴重的負擔[3]。如及時醫治，將有助于肝纖維化發生逆轉[4]。因此,充分認識肝纖維化發病機制是有效診治肝纖維化的基礎。本文就肝纖維化的發病機制進行探討，旨在為肝纖維化的預防和治療提供參考。

1 肝星狀細胞在肝纖維化中的作用

肝星狀細胞(hepatic stellate cell,HSC)主要存在于肝竇周隙中，在肝纖維化進程中發揮重要作用。HSC在正常肝臟中常處于靜息狀態，其主要特點為增殖活性低、合成膠原能力低。當肝臟受到炎癥因子刺激時，處于靜息狀態的HSC被活化，從而使其膠原的合成能力提高，進而導致肝纖維化。肝纖維化的發展過程復雜，各細胞因子及各細胞通路之間相互“交流”、相互影響，形成了一個相互作用的復雜網絡。

HSC的激活分為兩個部分：①初始激活。鄰近細胞的旁分泌是參與HSC的初始激活的主要機制。肝臟受到損傷時，鄰近細胞釋放一系列細胞因子如轉化生長因子β (transforming growth factorβ,TGF-β)、血小板衍化生長因子 (platelet-derived growth factor,PDGF)等作用于HSC，并使之出現肌成纖維母細胞樣表型轉化，從而導致HSC增殖與激活。②后續活化。激活的HSC在分裂增殖的同時,自身也分泌TGF-β、組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)等多種細胞因子。這些細胞因子在加重肝損傷的同時,也使HSC在體內被持續激活，最終導致HSC快速增殖分化為分泌大量膠原纖維的肌成纖維細胞，并通過其分泌的TIMP抑制細胞外基質的分解[5]，從而進一步加重肝纖維化。

2 細胞傳導通路在肝纖維化中的作用

在TGF-β/Smad 信號通路激活過程中,HSC對TGF-β的反應，不僅是激活TGF-β/Smad 信號通路的前提，也是導致肝纖維化的關鍵[6]。TGF-β是一種由二硫鍵連接而成的二聚體堿性蛋白，有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型(TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ)三種不同受體，其特點是利用細胞膜表面的TβRⅠ、TβRⅡ型受體結合成TβRⅠ/TβRⅡ穩定復合體進行正常的信號傳導，進而維持肝臟的正常功能。當肝臟受到損傷因子刺激時，TβRⅡ抑制細胞增殖能力降低、TβRⅠ促進細胞增殖能力提高，從而增加TGF-β與HSC細胞膜表面TβRⅠ受體結合的機會，使下游信號分子R-Smad 持續磷酸化，進一步促進更多的信號分子作為轉錄因子轉入細胞核內[7]激活膠原酶Ⅰ[8]等膠原相關基因的轉錄，最終使HSC活化，并誘導Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成[9]；在PI3-k細胞通路中，PDGF主要通過與細胞膜上相應受體結合介導下游的信號通路，從而發揮調控HSC分裂增殖的作用[10]。PDGF受體通過自身磷酸化引起PI3-K下游信號蛋白Akt (絲氨酸/蘇氨酸激酶)完全活化來調節Bcl-2等細胞因子，促進HSC分裂，并使其聚集于炎癥部位，加重肝損傷，促進肝纖維化的發展[11]；在JAK/STAT信號通路中，JAK可通過激活下游底物STAT，使信號分子向HSC細胞核發生轉移，并結合相關DNA的啟動子進行轉錄，使增殖分化的HSC增多，最終導致肝纖維化[12]。這些參與肝纖維化的細胞通路相互“交流”、相互影響，形成了對HSC最后的綜合效應，即通過影響HSC的激活、增殖、基因表達以及凋亡，加快肝纖維化的發展進程。因此，以細胞信號傳導通路為靶點，可以為治療肝纖維化提供新的思路與方向，但細胞信號傳導通路的干預是否會對其他正常器官產生影響，還有待進一步的探討與研究。

3 細胞外基質在肝纖維化中的作用

細胞外基質(extracellular matrix，ECM)是用于調節肝臟自身增殖、分化及代謝的一類生命大分子，主要由透明質酸鹽、膠原碎片、蛋白多糖和彈性蛋白等多種成分構成。肝纖維化是個一動態變化過程，當ECM發生過度沉積時，則促進肝纖維化發展，反之則抑制肝纖維化的形成。

正常的ECM主要受基質金屬蛋白酶抑制劑TIMP和基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase,MMP)的共同調節。MMP活化的抑制劑是TIMP，TIMP通過結合MMP來阻斷MMP的蛋白水解活性，進而阻止ECM的分解[13]。在肝臟受到炎癥因子刺激的進程中，TIMP的持續增加是導致MMP活性降低甚至失去降解功能的前提，其最終目的是通過激活HSC來增加HSC轉化成纖維細胞的機會，使包括膠原Ⅰ、Ⅲ在內的ECM大量分泌,進而形成肝纖維化[14]。因此，ECM的過度沉積，既是肝纖維化的結果，也是促進肝纖維化進展的因素，同時也證實了HSC的活化與ECM的沉積有著密不可分的關系。

4 凋亡在肝纖維化中的作用

凋亡是慢性肝病中的常見現象，治療肝纖維化得益于HSC的凋亡。雖然活化狀態的HSC數量增多與HSC的增殖分化息息相關，但HSC凋亡不足也是導致活化狀態HSC增多的關鍵環節[15]。HSC凋亡機制十分復雜，目前認為主要與調控HSC凋亡的相關蛋白和整合素有關。Bcl-2家族主要由抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax組成，其主要作用是通過促進線粒體蛋白的釋放對HSC的凋亡進行控制[16]。研究表明，HSC的抗凋亡機制可能與HSC向成纖維細胞轉化途徑中的Bcl-2/Bax上調有關。在慢性肝損傷的進程中，被激活的HSC徹底逆轉了Bcl-2/Bax的比值，使Bcl-2超高表達，Bax的表達基本消失，從而抑制了HSC凋亡，增加了HSC轉化成纖維細胞的機會，最終導致ECM過度沉積，形成纖維化[17]；整合素是在HSC和ECM的共同調節中發揮作用的糖蛋白受體，它作為一種重要的黏附分子，在肝纖維化的發生發展中扮演著關鍵角色，特別是其和ECM之間平衡狀態的打破，是抑制HSC凋亡的直接原因[18]，也是加快肝纖維化病理過程的關鍵。

5 細胞自噬在肝纖維化中的作用

自噬是一種內源性保護系統，用于有序降解和回收溶酶體中的細胞成分。在肝臟中，實質細胞和非實質細胞都利用自噬來作為提供氨基酸、葡萄糖、游離脂肪酸能量和維持正常生物合成功能的主要途徑[19]。細胞自噬過程非常復雜，依賴于ROS、mTOR等細胞信號傳導通路的綜合調控。當發生肝損傷時，損傷的肝細胞是ROS、炎癥介質和促纖維化介質的主要來源。過量的ROS產生的過氧化反應可導致肝細胞壞死、凋亡，刺激肝纖維化的產生[20]。自噬不僅調節肝細胞功能，還對內皮細胞、HSC、巨噬細胞等非實質細胞產生影響。當各種致病因素引起肝細胞內發生氧化應激反應時，自噬的缺失使肝竇內皮細胞處理氧化應激的能力受損，加速肝纖維化[21]。mTOR是一類具有調節細胞生長和增殖作用的蛋白激酶，在細胞自噬中發揮著重要作用。當機體缺乏營養時，mTOR的激活是加重肝纖維化的重要因素[22]。細胞自噬是一把雙刃劍,肝細胞的自噬可以加速肝纖維化的形成,HSC的自噬又可以抑制肝纖維化進展。因此，在肝纖維化的治療過程中，要把握好自噬在肝纖維化的雙重作用。

無論是從細胞到ECM,還是從細胞凋亡到細胞自噬,每一種因素在肝纖維化發生發展過程中都起到了重要作用,并且這些因素是在一定時間段內同時對肝纖維化產生影響。因此，掌握肝纖維化的發病機制是尋找治療肝纖維化藥物作用靶點的根本前提。此外，在慢性肝病的藥物治療中，如何避免藥物引起肝纖維化的問題，仍是當今國內外學者研究的熱點。比如在慢性病毒性肝炎的藥物治療過程中，抗病毒藥物的抗病毒作用雖然有效，但卻不能改變其引起肝纖維化的問題。因此，只有充分了解肝纖維化的發病機制，才能在治療慢性病毒性肝炎過程中，減緩由慢性病毒肝炎引起的肝纖維化進程。