合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的危險因素

王歡 柴芳 林本瑞 霍建平 劉克毅 鄭通

(錦州醫科大學附屬第一醫院甲狀腺外科，遼寧 錦州 121001)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的病理類型，可占總體的90%以上。橋本病(HT)是一種發病率較高的自身免疫性疾病，臨床上可以合并甲狀腺癌，相關研究〔1〕顯示其共同發病率為0.5%～30.0%,國內相關研究〔2〕報道為12%～15%。目前，PTC合并HT是否影響頸部中央區淋巴結轉移，國內、外相關研究結果存在爭議，一些學者〔3〕研究表明：合并HT的 PTC發生淋巴結轉移的概率明顯減低。但也有學者〔4〕并未發現 PTC 合并HT時會影響淋巴結轉移。另外，HT時常伴有雙側頸中央區淋巴結非特異性腫大，雙側頸中央區淋巴結清掃無疑會增加甲狀旁腺損傷概率。本研究通過對PTC合并HT患者的臨床病理特點與淋巴結轉移情況進行相關分析，探討淋巴結轉移的危險因素，為臨床手術方式的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集錦州醫科大學附屬第一醫院甲狀腺病區2017年1月至2019年7月收治的PTC合并HT患者的臨床資料。納入標準：①既往無甲狀腺手術史者；②經術前甲狀腺功能檢查，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAB)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAB)檢驗值升高者；③術后病理由兩名有經驗病理醫生確診為：PTC合并HT；④均行雙側甲狀腺全切，同時進行單側或雙側頸中央區淋巴結清掃術。排除標準：① 既往有手術史者；②經病理證實除PTC外的其他病理類型的甲狀腺癌者；③僅行患側甲狀腺腺葉切除，未行頸部中央區淋巴結清掃者。

1.2方法 收集患者的診斷年齡、性別、腫瘤最大徑、是否為多灶、是否被膜侵犯、腺外侵犯、肌肉侵犯、脈管侵犯、TNM分期(采用AJCC第八版)〔5〕、淋巴結轉移情況等臨床病理學資料。

1.3統計學處理 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗、連續校正方法檢驗、Logistic 回歸分析并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結 果

2.1患者的臨床病理學特征 共納入PTC合并HT患者157例。年齡17～79歲，平均(46.9±11.6)歲；男10例，女147例。PTC合并HT頸部中央區淋巴結轉移的單因素分析表明，頸部中央區淋巴結轉移與腫瘤直徑、腺外侵及、肌肉侵犯、脈管侵犯顯著相關，而與年齡、性別、多灶性、被膜侵犯、TNM分期無顯著相關性。見表1。

表1 PTC合并HT頸部中央區淋巴結轉移的單因素分析〔n(%)〕

2.2PTC合并HT頸部中央區淋巴結轉移的多因素分析 多因素Logistic回歸分析表明，頸中央區淋巴結轉移與腫瘤直徑、脈管侵犯顯著相關，與腺外侵及、肌肉侵犯無關。見表2。

2.3利用ROC曲線確定診斷截點 ROC曲線分析顯示腫瘤最大徑為0.65 cm時、脈管侵犯時約登指數最大,對應的曲線下面積分別為0.706(95%CI0.621～0.790)和0.618(95%CI:0.518～0.718)，敏感性分別0.922和0.255，特異性分別為0.308和0.981。見圖1、圖2。

表2 PTC合并HT頸部中央區淋巴結轉移的多因素分析 Logistic 回歸分析

圖1 PTC合并HT頸部中央區淋巴結轉移危險因素腫瘤最大徑ROC曲線

圖2 判斷PTC合并HT頸部中央區淋巴結轉移危險因素脈管侵犯ROC曲線

3 討 論

PTC是一種典型的親淋巴性腫瘤，在癌癥早期就會發生頸部淋巴結轉移。HT的自身免疫反應會持續作用于甲狀腺，產生炎癥反應。部分研究顯示〔5〕：HT常導致甲狀腺濾泡結構的破壞,引起甲狀腺激素分泌減少,反饋性引起促甲狀腺素(TSH)升高,過高的TSH作用于促甲狀腺激素受體(TSHR),長期的過度刺激最終引起癌變，因此認為HT是PTC發病的高危因素之一。也有研究推測〔7〕：HT 對 PTC 淋巴結轉移的影響可能與HT自身免疫反應有關，PTC 在合并HT 時，局部被大量的殺傷性 T細胞、巨噬細胞、B 淋巴細胞產生的抗體等浸潤，而這些免疫細胞及抗體會殺死腫瘤細胞、阻止腫瘤擴散。

HT 合并甲狀腺癌首先是由Dailey等〔8〕在20世紀 50 年代初提出的。Konturek等〔9〕研究發現PTC合并HT轉移至中央區淋巴結的風險是單純 PTC的4倍。相關研究〔10〕顯示年齡≥55歲為頸部中央區淋巴結轉移的獨立危險因素,具有更高的轉移風險，而有學者〔1,11〕研究年齡≤45歲是中央區淋巴結轉移的危險因素。本研究根據新指南規定年齡以55歲節點，未發現其為淋巴結轉移的獨立危險因素,與上述研究不一致，考慮可能與本組研究要求全甲切除為納入標準有關。

有研究〔12,13〕表明多灶性為中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。但Kim等〔14〕的研究中并未發現這種差異。本研究結果顯示多發灶與PTC合并HT的淋巴結轉移并無顯著關聯，考慮既往研究淋巴結清掃術部分合用根治性頸部清掃術，提示病例相對嚴重。本研究結果提示雖然HT具有刺激腫瘤形成作用，但淋巴結轉移還是與疾病進展相關。

Enewold等〔15〕通過對不同人種PTC的發病率升高及腫瘤直徑的研究發現，直徑≤1 cm與>5 cm的腫瘤呈相同倍數增長。Lee等〔16〕的研究結果顯示，腫瘤直徑>0.7 cm的甲狀腺癌與中央區淋巴結轉移明顯相關。本研究結果顯示腫瘤直徑≥0.65 cm為中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，建議對于直徑≥0.65 cm的腫瘤建議行中央區淋巴結清掃，不適合行消融等介入治療。

本研究還顯示腺外侵犯、肌肉侵犯、脈管侵犯為中央區淋巴結轉移危險因素，考慮合并上述因素時，腫瘤更具有侵襲性及潛在的淋巴結轉移的風險。尤其是脈管侵犯，患者可能有隱匿性遠處轉移風險，術后隨訪中應注意監測。

綜上，PTC合并HT，當腫瘤直徑≥0.65 cm及脈管侵犯時頸部中央區淋巴結易轉移，建議患者行單側或雙側頸部中央區淋巴結清掃術，減少術后復發和轉移而行二次手術風險。本研究為甲狀腺癌中央區淋巴結轉移的精準治療提供一定理論依據。本研究納入的病例數相對較少，存在一定局限性，與其他研究相比存在抽樣誤差、選擇性偏倚等情況,HT合并PTC的具體致病機制有待進一步探討。