保留盆腔自主神經宮頸癌根治術的遠期療效分析

唐玲玲，李 力

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院婦瘤科暨區域性高發腫瘤早期防治研究教育部重點室驗室，南寧 530021)

隨著宮頸癌的廣泛篩查及HPV疫苗的使用，宮頸癌的發病率逐漸下降，但是宮頸癌仍威脅女性的健康，是全球婦女死亡的第四大常見惡性腫瘤，尤其是在發展國家[1]。Q-M宮頸癌根治性手術分型中的C型根治性子宮切除術是治療宮頸癌FIGO(2009年)Ib1～IIa2及偏早的IIb期的標準術式，根據是否保留盆腔自主神經分為C1型和C2型，相對應術式為保留盆腔自主神經功能的廣泛性子宮切除術(nerver-sparing radical hysterectomy,NSRH)和傳統廣泛性子宮切除術(radical hysterectomy,RH)。Q-M新分型(2017年)[2]強調以C1型手術為主，只有在神經解剖不清的情況下才考慮C2型手術。但是Q-M分型只提供了C1型保留神經的解剖學標志，并沒有提供實際手術技術。由于缺乏統一標準的手術技術和流程，各項研究結果間可能存在較大異質性；不同識別和分離神經纖維的手術器械也會對結果造成影響[3]。NSRH是否影響宮頸癌患者預后以及是否減少遠期并發癥一直是人們關注的主要問題，目前已經有較多研究描述NSRH術后發生尿失禁等近期并發癥較RH低[4]，但是對于遠期并發癥評估稀缺。本研究通過回顧研究比較NSRH和RH術式的長期生存結局和遠期并發癥情況，評價保留盆腔自主神經宮頸癌根治術對宮頸癌患者長期預后和遠期并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 通過查詢病歷系統選取2007年1月至2019年5月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院婦瘤科行NSRH術式的宮頸癌患者?；颊呔炇鹬橥鈺?，并得到醫院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準 (1)術前均經病理證實為宮頸鱗癌或腺癌；(2)術前均由本院至少兩名副高及以上級別的婦科腫瘤醫師進行婦檢，FIGO分期(2009年)診斷為Ia1～IIa2期;(3)行C型根治性性子宮切除±盆腔淋巴結/腹主動脈旁淋巴結切除+雙側輸卵管切除術±卵巢切除/移位；(4)手術路徑為腹腔鏡或開腹；(5)臨床隨訪時間≥1年。排除標準：(1)失訪者及臨床病理影像資料不完整；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并重大心腦血管疾病(如腦梗塞等)；(4)治療前合并孤立的遠處轉移病灶。

原FIGO 2009年分期主要基于臨床檢查，2018年FIGO婦科腫瘤委員會對分期進行了修訂，納入影像學或病理資料，形成了2018年分期[5]，對腫瘤大小和疾病程度進行臨床評估，在新分期影響腫瘤預后研究中發現淋巴結轉移影響宮頸癌患者的預后，局部腫瘤的大小比淋巴結轉移對預后影響可能更具有意義[6]，因此2009年1月至2018年12月患者使用的是2009年FIGO分期，需將分期轉換為2018年FIGO分期。

1.3 傾向性評分匹配 在回顧性觀察研究中，選擇偏倚是導致組間患者特征分布不均和組間不可比性的主要原因，影響治療效果的評價[7]。傾向性評分匹配(Propensity Score Matching，PSM)是用于分析觀察性研究數據的一種均衡組間的偏倚和混雜因素的分布，模擬隨機試驗中受試者的隨機分配的常用統計學方法，是調整混雜變量和減少選擇偏倚的有力工具[8]，用于估計受試者在給定協變量基礎上被分配到暴露組的概率[9-10]。logistics回歸模型是估計傾向性評分的最常用方法，求解出傾向性評分值后，采用最鄰近匹配法和卡鉗匹配法進行組間匹配，采用標準均值差(standardized mean differences，SMD)進行PSM匹配后組間均衡性檢驗(SMD<0.1[11]，即表示匹配效果良好)，并繪制標準差異圖[12-13]。

1.4 隨訪 本研究的主要結局事件是復發和總生存時間指標。復發是指規范手術治療后1年，放化療后6個月出現新的病灶。通過檢驗和影像學評估患者復發部位，活檢組織病理證實為宮頸惡性腫瘤復發。無復發生存(recurrence free survival，RFS)時間為從手術日期至發現腫瘤進展或腫瘤復發日期的時間間隔?？偵?overall survival，OS)時間為從患者手術日期至死于宮頸癌的日期或最后一次隨訪日期的時間間隔，以月為單位。本研究的截止事件為失訪者、死于其他疾病者和存活者。對所有患者進行電話隨訪，末次隨訪時間截至2020年5月13日。

2 結 果

2.1 納入研究人群的流程和基本特征 2007年1月至2019年5月通過電子病歷系統查詢，共有2178例行根治性子宮切除術的宮頸癌患者。根據納入和排除標準，篩選出942例，進行2018年FIGO新分期轉換，最終篩選出可比性NSRH組患者48例，RH組792例(圖1)。將不同C型手術方式(NSRH組=1，RH組=0)作為應變量，將年齡、體質量指數、FIGO分期(2018年)、新輔助化療、組織病理分級、神經侵犯、病理類型、術后輔助治療作為協變量，匹配前NSRH和RH兩組在FIGO分期、手術方式上存在統計學差異。為了減少不同協變量引起的偏倚，采用基于logistic回歸的PSM，采用最鄰近匹配法，卡鉗值為0.04，將NSRH組和RH組進行1∶2匹配，共有45對匹配成功，兩組患者在以上協變量間無顯著差異(P均>0.05)，見表1。使用PS分布抖點圖表示兩組匹配前后的分布情況，見圖2A；用Love-plot圖展示PSM前后各協變量分布平衡性，SMD均<0.1，表明各協變量在組間均衡分布，見圖2B。

圖1 研究設計流程圖

表1 患者PSM匹配前后基本臨床病理特征

圖2 PS分布抖點圖和Love-plot圖A:PS分布抖點圖;B:Love-plot圖

2.2 復發和生存結果 中位隨訪時間為47.2個月(范圍12～85個月)，其中NSRH組47.5個月，RH組47.1個月，NSRH組有3例失訪，1例腫瘤復發后死于腫瘤，1例復發肺轉移健在，失訪率為6.7%。RH組有8例失訪，5例腫瘤復發后死于腫瘤，失訪率為8.9%。兩組的失訪率比較，差異無統計學意義(χ2=0.012，P=0.911)。Kaplan-Meier法計算兩組的總生存率和無復發生存率，并進行log-rank檢驗，兩組的總生存率和無復發生存率無明顯差異(P>0.05)。見圖3。

圖3 兩組患者的總無復發生存率及總生存率比較A:兩組患者總無復發生存率的比較;B:兩組患者總生存率的比較

2.3 兩組術后3年以上膀胱和直腸功能恢復情況的比較 刪除失訪病例，超過術后3年的健存患者納入研究，并進行1∶2 PSM匹配。術后1例患者常合并多種膀胱和直腸功能障礙癥狀。NSRH和RH組的膀胱功能障礙總發生率無差異[9/26(34.6%) vs 15/52(28.8%)，P=0.795]，漏尿、咳嗽漏尿、尿急、尿潴留、排尿困難發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩者的直腸肛門障礙總發生率無顯著差異[7/26(26.9%) vs 14/52(26.9%)，P=1.000]，兩者發生便秘、排便急迫、排便時疼痛、無法排盡大便發生情況比較，均無統計學差異，見表2。

表2 兩組在膀胱功能和直腸功能障礙方面的比較[n(%)]

3 討 論

目前較多研究表明，與RH相比，NSRH可降低膀胱和直腸功能障礙發生率，且不影響復發和生存率[4,14]。但大部分研究缺乏對照組，隨訪時間短，無法判斷NSRH遠期療效，更重要的是生存結局可能受新輔助化療或術后輔助治療所混淆。通過PSM匹配，控制影響宮頸癌預后因素的平衡分布，發現NSRH與RH具有類似的腫瘤學結果，與Gil-Moreno等[15]長達17年隨訪的回顧性研究NSRH生存結果相一致。關于比較NSRH和RH的生存分析，缺乏足夠的病例數、隨訪時間長的隨機對照試驗。Roh等[16]表明，開腹NSRH和RH組術后10年DFS和OS無差異。本研究發現，術后3年以上NSRH和RH的膀胱和直腸肛門功能障礙癥狀發生率無差異，與Zhao等[17]研究一致，這可能與RH術后神經重塑有關。以上研究多為回顧性研究，缺乏關于患者術后長期膀胱和直腸功能的主觀評估指標，研究結論存在一定偏差。因此，需開展多中心、前瞻性、隨機對照研究,以進一步驗證NSRH治療對宮頸癌的遠期療效。

宮頸癌的治療需要平衡手術效果和術后并發癥，行NSRH術應考慮嗜神經浸潤可能[18]。NSRH術后若組織病理檢測提示神經侵犯，可能使得NSRH術式失去意義。文獻報道，周圍神經浸潤(perineural invasiveness,PNI)可通過術前CT、MRI和組織學等準確定位[19-20]，主要發現在口腔鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌中，在宮頸癌中的相關術前檢測少之甚少。Howe等[21]報道，宮頸癌患者病灶沿神經向周圍擴散至坐骨神經或15cm以外的位置，可通過MRI檢測出來，因此需更多的研究為術前影像檢測PNI和制定NSRH納入標準[18]提供參考依據。隨著腹腔鏡設備改進和腹腔鏡根治性子宮切除術的深入研究，腹腔鏡技術不斷引入NSRH術式，腹腔鏡的放大倍數使得術中識別和分離神經纖維更加容易，為NSRH提供了一種更方便的手術路徑。最近一項LACC試驗[22]和一項研究[23]表明，腹腔鏡手術患者比開腹手術有更差的生存結局，關于腹腔鏡下保留盆腔自主神經宮頸癌根治術是否比開腹的生存結局更差，尚未可知。目前文獻報道，NSRH大多通過腹腔鏡完成，并不能提供腹腔鏡和開腹在NSRH領域生存結局差異的強有力證據，因此選擇何種手術途徑進行NSRH有待進一步大樣本研究。

本研究具有以下局限性：(1)本研究為單中心回顧性隊列研究，存在選擇偏倚和回憶偏倚，盡管使用PSM均衡協變量來減少潛在的選擇偏倚，但PSM無法控制不可觀測的混雜因素和缺失數據，如宮旁浸潤等與預后至關重要的病理因素，采用PSM匹配后結果可能與真實值之間產生偏差。(2)僅通過電話隨訪患者的主觀癥狀，缺乏尿動力學檢測等客觀指標對NSRH進行術后遠期并發癥的評估。(3)由于NSRH手術操作困難和存在預后爭議，NSRH推廣受限，NSRH病例數有限可能影響結果并限制了相關結論的推斷。(4)本研究NSRH患者死亡病例較少，無法使用比例風險回歸模型(Cox回歸模型)進行生存分析，評估影響NSRH生存結局的危險因素。

綜上所述，NSRH術式的長期預后結局與RH相似，NSRH術式并不能改善患者術后遠期的并發癥。NSRH可能是一種有效的手術方式，但是NSRH診治流程和手術技術應該規范化，并建立統一的評估標準。NSRH作為宮頸癌治療的標準手術之前，還需進行更多精心設計和大規模的多中心臨床試驗來評估其療效和腫瘤安全性。