人乳頭瘤病毒在異性伴侶間的感染情況研究現狀及其影響因素探討

胡佳明，金瀟瀟，史耀琪，朱 華

(1.溫州醫科大學第一臨床醫學院 信息與工程學院，溫州 325035；2.溫州醫科大學附屬第一醫院婦科，溫州 325000)

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是宮頸癌、陰莖癌、陰囊癌、頭頸癌等的常見病原體[1-3]。HPV主要通過黏膜接觸傳播，性接觸是主要傳播途徑[4-5]。70%的宮頸癌發生與高危HPV16、18密切相關[6]。研究發現，HPV16型與男性HPV相關陰莖癌(penile cancer)的發生發展密切相關[7]。這些發現對針對某些類型HPV的預防性疫苗接種有重要的指導意義，以預防宮頸癌和其他HPV相關腫瘤的發生和發展。研究性伴侶間吻合率較高的HPV類型能為性伴侶間的針對性疫苗接種做預防指導。男性包皮被認為是HPV在性傳播中的“儲存庫”[8]。感染HPV或患陰莖癌的男性可能增加其女性伴侶患宮頸癌或HPV相關疾病的風險[9]。HPV檢測不應局限于女性，同時檢測其男性伴侶的HPV也是必要的。因此，研究性伴侶之間HPV的感染情況及為女性HPV持續感染和再感染做預防指導一直是研究的熱點。由于性行為模式的多元性，研究不僅局限于外生殖器間，還有口腔與外生殖器間，外生殖器與精液間等，而兩性間HPV的吻合率受到多種因素的影響。本文選用了國內外近年來關于異性伴侶外生殖器之間HPV感染吻合率相對較高的研究以及兩性間HPV傳播的其他途徑相關研究，以探討影響性伴侶之間HPV吻合率的因素和常見的HPV類型，為夫妻同治及預防措施做指導。

1 異性伴侶間HPV感染情況

1.1 異性伴侶間外生殖器HPV感染情況 目前關于國內外異性伴侶間外生殖器HPV感染情況的研究數據結果不盡相同。有研究指出，性伴侶外生殖器之間HPV類型吻合率較低[10-11](2.63%～9.5%)，但大部分研究指出性伴侶外生殖器之間至少一種HPV類型吻合率相對較高(9.5%～78.6%)。這可能是因種族地域不同、檢測技術不同、樣本量大小等。相比起較早的研究，近幾年的研究數據更準確。相比起國外，國內相關研究較少。Lopez Diez等和Bleeke等[12-13]研究中，宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)患者男性伴侶所有類型HPV檢出率分別為50.4%和72.9%，性伴侶間至少一種HPV類型吻合率分別為62.0%和57.8%，遠高于Davarmanesh等[14]研究結果。國內研究數據也有類似的發現，Su等[15]研究結果顯示，并非所有女性均為宮頸HPV陽性患者，其男性伴侶HPV的檢出率遠低于其他國內研究中被檢女性均為宮頸HPV陽性的研究數據。王友寶等[16]研究結果顯示，宮頸非HPV陽性女性的配偶外生殖器HPV檢出率為13.16%，遠低于宮頸HPV陽性女性的配偶檢出率(37.50%)。女性伴侶被診斷為HPV相關宮頸疾病或宮頸HPV陽性時，其男性伴侶外生殖器的HPV檢出率將會大大提高。Rob等[17]發現，女性患有高級別CIN時，其男性伴侶外生殖器中HPV16型的檢出率將會提高，而患有外生殖器尖銳濕疣的女性，其男性伴侶外生殖器中HPV6型的檢出率較高。這是由于高危型HPV引起的疾病與低危型HPV不同，這可能是導致不同研究的HPV型別檢出不同的原因之一。多數國內外研究一致發現，HPV16型是性伴侶間吻合率最高的HPV亞型，其次為HPV6型、HPV18型。潘連軍等[18]研究發現，性伴侶間相吻合的HPV類型中，HPV6型檢出率高于HPV16型，這可能與女性HPV相關性疾病不同有關，但該研究中并未提供相關信息。研究發現[12]，HPV陽性的男性，其第二任妻子感染同一類型HPV的概率較高，這進一步提示男性向女性伴侶傳播HPV的可能性。因此，夫妻雙方均可能成為HPV的傳播者，反復的HPV再感染和持續感染會增加女性或男性伴侶罹患HPV相關腫瘤的風險。大多數感染黏膜和上皮細胞的HPV亞型為α屬的成員，而β和γ屬的HPV為皮膚相關HPV，與皮膚病變如皮膚疣或皮膚癌的發生有關，除了病變的皮膚外，在健康的皮膚、口腔、鼻黏膜和肛門生殖器區域等部位均能檢測到[19-20]。Moscicki等[21]探討了β和γ屬HPV在異性伴侶間的吻合率，肛門外生殖器部位異性伴侶之間的β屬HPV一致性為27%，γ屬HPV一致性為20%，僅次于手部皮膚之間的數據。這提示了除α屬HPV外，β和γ屬HPV在性伴侶外生殖器之間傳播同樣存在可能性。

1.2 異性伴侶外生殖器與其他部位之間HPV感染情況 近年來關于異性伴侶口腔與生殖器間HPV感染情況的研究越來越多，主要以國外研究報告為主。研究數據提示，女性被檢者為宮頸HPV陽性時，其男性伴侶口腔HPV的檢出率較低，其中意大利[22]的研究數據最高，為30.7%，其次是波蘭[23]的數據，為28.4%(56/197)，巴西[24]的數據13.6%，德國[25]的數據5%和1.1%，國內相關研究缺乏。而性伴侶間口腔與生殖器之間的HPV吻合率更低，Uken等[25]研究顯示，60例被檢男性中，僅1例口腔HPV類型與其女性伴侶宮頸HPV類型相一致。多數研究質疑了性伴侶間通過外生殖器與口腔傳播HPV病毒的假說，但并沒有否認這種現象，可能原因為宿主宮頸與口腔的局部防御機制與清除機制不同，如口腔中含有溶菌酶、淀粉酶、乳鐵蛋白、免疫球蛋白a等物質不利于病毒存活，且進食、漱口、吞咽等動作可能成為消滅病毒的幫手。研究證實，口腔中的HPV局限于扁桃體隱窩，而多數口腔取樣方法如刷子或漱口等物理方法可能無法深入到這個部位，可能導致HPV的檢出率降低[22,26-27]。英國[28]的一項研究發現，患有HPV相關口咽鱗狀細胞癌患者的口腔HPV型別與其性伴侶口腔HPV型別的吻合率較高，最常見的為HPV16型，這種現象可能由性伴侶間深吻、間接接觸等行為導致。這進一步表明相對于正常人，HPV相關的口咽鱗狀細胞癌患者更易向性伴侶傳播HPV。

近年來報告數據顯示，女性宮頸與其男性伴侶精液中的HPV吻合率為7%～31%[10,29-32]，其中多數研究報告中最常見的類型為HPV16型，精液中高危HPV陽性可能是導致女性宮頸反復感染HPV和相關疾病發生的原因之一。HPV可能通過破壞精子的正常形態和活動導致男性不育及降低輔助生殖技術的成功率[33]，甚至影響胚胎發育的早期階段[34]。Jersoviene等[29]研究中HPV52型為檢出率最高的類型，Widdice等[35]研究中HPV84型是檢出率最高的類型。這些數據的不同可能與研究人群及地域差異有關。關于HPV從宮頸至精液的傳播機制目前尚未定論，可能是通過男性外生殖器間接感染精液[10]。

Malagon等[36]探究了性伴侶之間手部和女性陰道HPV傳播的可能性，如果男性手部樣本呈HPV陽性，則其女性伴侶陰道HPV陽性的概率為82%(243/297)；若第一次檢測時女性HPV檢測呈陽性，則第二次隨訪時其手部樣本HPV陽性的可能性將更高。Widdice等[35]也發現,男性手部HPV類型與其女性伴侶宮頸和陰道HPV類型吻合率較高。盡管數據提示了外生殖器與手部之間傳播HPV的可能性，但是這種傳播方式并沒有外生殖器之間更有效。

2 異性伴侶間HPV感染情況的影響因素

2.1 病毒載量 研究發現，較高的病毒載量與HPV持續性感染有關，病毒載量高的男性或女性會增加其性伴侶1年后同種HPV類型的檢出率，并降低HPV清除率;對于宮頸HPV16陽性的女性，較高的病毒載量會增加其男性伴侶外生殖器感染HPV16型的風險[13,37-38]。男性包皮是HPV的病毒儲存庫，男性包皮過長或包莖是其女性伴侶感染HPV的獨立危險因素[39]。包皮環切術作為干預男性HPV病毒載量的措施，能減少男女性之間HPV的持久感染和再次感染的風險[40-42]。

2.2 生活習慣 穩定的性關系及衛生的性生活能保護男女性遠離HPV的持續感染和再感染[17,43-44]。研究發現，多個性伴侶或不潔的性生活會增加感染HPV的風險，性伴侶的數量越多，現任性伴侶間HPV吻合率越高[45]。與歐洲和北美報道的性伴侶相比，中國夫婦較低的HPV吻合率可能與相對保守的性行為有關[15]。性伴侶數量的增加會降低性伴侶間HPV型別吻合率的數據準確性，因為無從得知檢測得到的HPV型別是否與其中一名性伴侶有關。吸煙可能削弱人體的免疫功能，減少病毒清除，提高病毒載量，從而增加持續感染HPV的風險[12]。對于初次接觸性行為的男女性，使用避孕套是防止因直接接觸導致HPV傳播的有效措施，能降低女性宮頸和陰道感染HPV的風險[46]，而在性關系較久的性伴侶中，這種作用似乎并不明顯。

2.3 其他 HIV感染者體內的CD4+/CD8+T細胞比例減小，可能會降低HPV的清除率，同時其感染多重HPV的風險也會增加[47-48]，這使得HPV檢出率增高。HIV陽性的性伴侶間HPV類型吻合率相比正常的性伴侶更高[49-50]。有趣的是，芬蘭[51]的一項研究發現了妊娠與HPV感染之間的關系，研究者們選取了有懷孕意向的已婚者們，在之后的隨訪過程中發現，第二次妊娠具有對HPV的持續感染和再次感染的保護作用，而隨著妊娠次數的增加，夫妻間HPV感染的吻合率也會隨之降低，這可能與妊娠期間女性的免疫變化和夫妻間性行為次數減少有關。

3 總結與展望

國內外相關報告在HPV吻合率的數據上有許多不同的結論，如有研究[12]提示男性更易向女性傳播HPV，而其他研究則持有不同答案[15,50,52-53]，多數研究發現異性生殖器之間HPV的吻合率較高，而有少數研究持有不同意見(數據見表1、2)。這可能是由于不同研究者選擇的研究方法和檢測技術不同、被檢者人群之間的差異(包括年齡，生活習慣，地域差異，樣本量大小，是否有HPV相關疾病等)、被檢部位不同等因素引起。此外,隨訪時間和性行為時間會嚴重影響結果，這是由于HPV陽性者能引起其男性伴侶外生殖器的短暫性感染，而較長的隨訪時間或前一次性行為時間過早，可能錯過檢測到男性伴侶HPV的機會[54]。所以在看待不同研究結果時，應謹慎下結論。

表1 國外近幾年性伴侶外生殖器間HPV一致性研究

表2 國內近幾年性伴侶外生殖器間HPV一致性研究

盡管不同研究數據存在差異，但國內外多數研究肯定了男性在女性HPV感染過程中的重要角色，攜帶HPV的男性口腔、手部和精液可能會增加女性伴侶陰道或宮頸感染HPV的風險。因此，在平時的性生活中，應當注意口腔、手部衛生，同時在臨床上應加強對男性伴侶精液的HPV檢測，尋找引起女性反復感染HPV和夫妻不孕不育的病因。與上述傳播方式相比，HPV在生殖器之間的傳播仍然占有主流地位，這是由最常見的性行為模式決定的。根據現有研究發現，宮頸HPV檢測陽性的女性會增加其男性伴侶感染HPV的風險，無癥狀的男性也可能是HPV病毒的攜帶者，而感染了HPV的男性也會增加其女性伴侶再次感染的機會[12]，從而增加了女性宮頸癌防治的難度系數。因此,在臨床上應重視夫妻共查、夫妻共治，應重新審視男性隨訪的重要性，男女性自我檢測HPV的試劑研發也能為HPV篩查和隨訪提供新途徑。此外，還對男性HPV疫苗研發與應用的必要性提供了背景支持。為了更好地理解不同影響因素及兩性疫苗接種對于性伴侶HPV感染情況的作用，還需通過長期規律的隨訪研究加以證實，為女性宮頸腫瘤的預防與治療指導提供更好的新方略。