磷酸西格列汀與瑞格列奈對2型糖尿病的療效及對GLP-1的影響

龔為紅 葉云輝 劉紅景

磷酸西格列?。⊿itagliptin Phosphate）為一類新型的腸促胰島素類降糖藥物，是2017年版中國糖尿病防治指南在二甲雙胍基礎上二聯治療的一線用藥［1］，作為新型抗糖尿病藥物，磷酸西格列汀與其它傳統抗糖尿病藥物的療效比較研究報道并不鮮見。瑞格列奈（Repaglinide）單藥在早期2 型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2DM）的療效比較研究在國內外并不多見。瑞格列奈作為世界上第一個餐時血糖調節劑，其按需促泌，模仿生理性胰島素分泌，對恢復早相胰島分泌功能從而改善血糖方面具有良好的療效。磷酸西格列汀與瑞格列奈均為主要作用于餐時的促胰島素分泌劑，而磷酸西格列汀主要是通過升高胰高血糖素樣肽（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）而發揮保護胰島功能、改善血糖的作用，因此推測瑞格列奈是通過促進GLP-1 分泌而具有模仿生理性胰島素分泌的作用。國外曾有一篇報道指出［2］“二甲雙胍控制不良的2 型糖尿病患者加用瑞格列奈與格列齊特治療對GLP-1 的影響”，結果發現二者對GLP-1 無直接影響，而國內外無其他相關文獻報道，值得進一步研究。

1 對象與方法

1.1 一般資料

2018年12月至2020年12月按1999年糖尿病診斷標準和分型［3］，篩查出的2 型糖尿病患者92例，男50 例，女42 例，平均年齡（48.7±8.6）歲，BMI（25.62±3.06）kg/m2。隨機將研究對象分為磷酸西格列汀組（男26 例，女20 例）和瑞格列奈組（男24例，女22 例）。納入標準：入選患者均未進行過降糖治療，主觀依從性好。排除標準：排除糖尿病急性并發癥，急性嚴重感染，嚴重心、肝、腎功能不全，存在手術或其他應激情況者。研究獲蕪湖市第五人民醫院倫理委員會批準，所有受試者均知情同意。

1.2 研究方法

治療前：所有患者均在門診治療，進行糖尿病教育，問病史、體檢、記錄一般資料（身高、體重、血壓），禁食至少12 h 清晨空腹行葡萄糖耐量試驗（OGTT）及胰島素釋放試驗、HbAlc、血脂、肝腎功能測定，OGTT 后120 min 血樣，室溫靜置，于1 h內以3 600 r/min 離心10 min，提取血清，標本于-70攝氏度冰箱保存待測GLP-1。整個試驗期不使用其他影響血糖的藥物。短期治療：兩組均在飲食控制及運動干預的基礎上，分別給予磷酸西格列?。垡幐瘢?00 mg，批號：國藥準字J20140095 Merck Sharp&Dohme（Australia）Pty.Limited］100 mg，1 次/日，瑞格列奈［規格：2 mg，批號：H20130021諾和諾德（中國）制藥有限公司］1 mg，3 次/日，餐前服用。整個實驗過程中，所有受試者均被指導維持相同水平的能量攝入和體力活動。以空腹血糖（FBG）＜6.l mmol/L 為血糖控制目標，磷酸西格列?。垡幐瘢?00 mg，批號：國藥準字J20140095 Merck Sharp &Dohme（Australia）Pty.Limited］治療組藥物劑量不做調整，瑞格列奈治療組：起始劑量為1 mg，3 次/日，如出現FPG≥6.0 mmol/L，則增加瑞格列奈劑量，最高可調整至2 mg，3 次/日，每月調整1 次藥物劑量。觀察不良反應及低血糖發生情況。低血糖癥狀定義為心慌、乏力、出冷汗，進食后緩解，低血糖定義為血糖小于3.9 mmol/L，嚴重的低血糖反應定義為血糖小于3.0 mmol/L，同時伴有抽搐、意識障礙或定向力障礙、昏迷等。治療12周后所有患者重復檢測治療前基線觀察指標。采用本院生化實驗室自動生化分析儀測定血糖、血脂，采用本院內分泌科實驗室離子交換高壓液相色譜分析法測定HbA1c，化學發光法測定胰島素，ELISA 法檢測GLP-1（上海聯碩生物技術公司提供）。采用HOMA 模型計算治療前后胰島β細胞功能指數HOMA-β=20XFINS/（FBG-3.5），胰島素早期分泌指數，即△I30/△G30=（INS30-INS0）/（G30-G0），評價胰島功能及早時相胰島分泌功能；胰島素抵抗指數（HOMA-IR=FINSaFPG/22.5）評價胰島素抵抗程度。安全指標：肝腎功能均在本院相關實驗室檢測。FBG、PBG、HbA1c、TG、TC 等的值可以改變血糖及胰島素的的大小。

1.3 統計學處理

使用SPSS 25.0 對數據進行統計學處理；計量資料以（）表示，兩組間用t檢驗，多組間采用單因素方差檢驗；計數資料以n表示，采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

試驗共進行12 周，瑞格列奈組有2 例患者均因血糖控制良好自行停藥脫落。兩組的年齡、BMI、HbA1c 和GLP-1 等基線指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線時各指標的比較（±s）Table 1 Comparison of indicators between 2 groups of patients at baseline（±s）

表1 兩組患者基線時各指標的比較（±s）Table 1 Comparison of indicators between 2 groups of patients at baseline（±s）

項目男/女BMI（kg/m2）Wt（Kg）MAP（mmHg）FBG（mol/L）PBG（mol/L）HbA1c（%）HOMR-β△I30/△G30 HOMR-IR TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）GLP-1（0）（pg/mL）GLP-1（120）（pg/mL）磷酸西格列汀組（n=46）26/20 26.02±3.47 69.40±15.53 101.10±12.70 7.35±1.29 15.10±3.00 7.73±0.71 54.20±22.28 4.06±2.35 3.21±1.65 2.64±2.49 5.12±0.98 1.41±0.35 2.51±0.94 116.44±21.22 134.72±21.63瑞格列奈組（n=46）24/22 25.01±2.42 68.54±9.35 103.90±12.10 7.61±1.41 15.58±3.38 7.85±1.06 45.88±37.76 2.60±2.39 2.82±1.59 3.18±3.25 5.55±1.34 1.47±0.76 2.59±1.10 119.15±21.95 135.72±26.22 t/χ2值0.175 0.020 0.009-0.041 0.080-0.020 0.082 0.043 0.032 0.269 0.125 0.161 1.094 2.881-0.109-0.048 P 值0.675 0.887 0.993 0.967 0.777 0.886 0.774 0.836 0.975 0.789 0.900 0.688 0.090 0.080 0.140 0.776

2.2 兩組治療后一般資料及生化資料的比較

治療12 周后，兩組FPG、2hPG、HbAlc 較基線均下降，差異有統計學意義（P＜0.01），但瑞格列奈組FPG、HbAlc 下降更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。磷酸西格列汀組BMI、MAP 及TG 均有下降，差異有統計學意義（P＜0.05），而瑞格列奈組變化比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后各指標的比較（±s）Table 2 Comparison of indicators before and after treatment in 2 groups（±s）

表2 兩組治療前后各指標的比較（±s）Table 2 Comparison of indicators before and after treatment in 2 groups（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；兩組變化量比較，表示cP＜0.05。

項目WHR BMI（kg/m2）Wt（kg）MAP（mmHg）FBG（mol/L）PBG（mol/L）HbA1c（%）HOMR-β HOMR-IR△I30/△G30 TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）磷酸西格列汀組（n=46）治療后0.91±0.58a 24.89±3.03b 68.12±15.43b 93.4±6.3b 6.47±0.90b 11.30±3.62b 6.65±0.40b 65.54±30.62a 2.67±1.60 5.67±3.87b 1.65±0.88a 4.88±0.81 1.41±0.36 2.72±0.72降（升）幅0.01±0.03 1.13±1.40 1.28±1.88 7.7±9.8 0.88±1.31 3.81±3.03 1.08±0.87 11.34±25.68 0.54±1.41 1.61±2.63 0.99±2.38 0.21±0.86 0.00±0.26 0.24±1.06瑞格列奈組（n=46）治療后0.80±0.07 24.79±2.30 67.75±9.06 102.7±7.0 4.99±1.06b 9.90±3.25b 5.87±0.58b 62.73±54.57 2.03±1.18b 4.91±4.91b 2.35±1.26 4.97±1.04a 1.31±0.31 2.60±0.99降（升）幅0.00±0.02 0.31±0.66c 0.79±1.78 2.4±1.3c 2.63±1.58c 5.69±5.11 1.98±1.00c 16.85±61.27 0.78±0.83 2.31±3.97 0.84±3.25 0.53±1.06 0.16±0.76 0.01±1.11

2.3 兩組治療前后胰島功能及GLP-1 的比較

治療后磷酸西格列汀組0 及120 min GLP-1 較治療前均升高，差異有統計學意義（P＞0.05）；而瑞格列奈組0 及120 min GLP-1 變化比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后GLP-1 的比較（±s）Table 3 Comparison of GLP-1 before and after treatment in 2 groups（±s）

表3 兩組患者治療前后GLP-1 的比較（±s）Table 3 Comparison of GLP-1 before and after treatment in 2 groups（±s）

組別磷酸西格列?。╪=46）治療前治療后t 值P 值瑞格列奈（n=46）治療前治療后t 值P 值GLP-1（0 分）116.44±21.22 134.72±21.63 55.114 0.000 119.15±21.95 135.72±26.22 31.619 0.000 GLP-1（120 分）134.27±21.5 117.36±15.25 14.800 0.000 154.7±24.13 123.2±19.35 63.149 0.000

2.4 安全性比較

兩組均未出現嚴重低血糖反應、嚴重胃腸道反應、肝腎功能損害及其他不能耐受的副作用，表明在本研究中兩藥均表現出了良好的耐受性。磷酸西格列汀組在受試期間有3 例患者出現輕度腹脹不適、食欲下降，1 例出現輕度頭暈，均可耐受；瑞格列奈組有3 例患者出現輕微低血糖癥狀（饑餓感，乏力），測血糖大于3.9 mmol/L，進食后均自行緩解。整個試驗過程均無患者因不良反應退出。兩組比較：磷酸西格列汀更易出現食欲下降，從而更有利于體重的控制，且低血糖癥狀的發生率較瑞格列奈低。

3 討論

2 型糖尿病是一種慢性進展性多系統性代謝性疾病。其主要的生理病理機制是胰島素抵抗和胰島β 細胞功能缺陷導致的胰島素分泌相對或絕對不足。此外，近來的研究表明［3］，磷酸西格列汀作為一種腸促胰島素類藥物，其主要通過抑制GLP-1 的降解而發揮葡萄糖依耐性的降糖作用且在國外的諸多研究都被證明具有肯定的療效和安全性［4-5］，meta 分析表明磷酸西格列汀確有改善β 細胞功能的作用［6］。而瑞格列奈與磺脲類促泌劑不同的是［7-8］，它與胰島素受體結合具有“快速結合、快速解離”的特點，且其促胰島素分泌作用也具有葡萄糖依耐性，有離體動物實驗證明其僅在3.0～10.0 mmol/L 血糖濃度下才表現出顯著增加胰島素釋放的功能，且其主要的代謝產物幾乎不具降糖活性。

磷酸西格列汀與瑞格列奈對2 型糖尿病的療效，與胰島素受體的作用特點還可防止對β 細胞的過度刺激，從而起到了保護胰島功能的作用。此外，瑞格列奈能模仿生理性胰島素分泌，明顯改善T2DM 患者早時相胰島素分泌的質與量，有利于降低餐后血糖及全天的平均血糖波動幅度［9］。新近研究發現二甲雙胍可同時促進GLP-1 分泌和增加其敏感性，其機制可能是由過氧化物酶體增殖物激活受體α 介導的［10-13］。而有研究表明格列奈類藥物亦可激活過氧化物酶體增殖物受體γ 基因，促進胰島素分泌及改善胰島素敏感性。

磷酸西格列汀與瑞格列奈對GLP-1 的影響。本研究結果表明，磷酸西格列汀組體重及平均動脈壓的下降可能均與磷酸西格列汀升高GLP-1 水平作用有關，減少能量攝入從而降低體重［14］。而GLP-1上升還可減少患者水鈉攝入增加尿鈉排出從而降低血壓［15］。磷酸西格列汀胰島功能有所改善，同時刺激B 細胞新生和增殖有關［16］。由于瑞格列奈降糖作用更強，而GLP-1 的變化差異無統計學意義，提示瑞格列奈改善血糖的機制與GLP-1 無直接關系。本研究不良反應結果顯示，磷酸西格列汀與瑞格列奈均具有良好的耐受性，前者飽腹癥狀較后者多，與國內余亞信、陳軍等的研究結果一致。

綜上所述，單用磷酸西格列汀與瑞格列奈在控制早期T2DM 患者血糖各項指標及早相胰島功能均具有良好的療效，且依從性和耐受性高。較瑞格列奈相比，磷酸西格列汀在低血糖發生率、減輕體重和降低血壓方面更具優勢，且服藥方便靈活，依從性好，是肥胖及或伴有高血壓的糖尿病患者的優先選擇。