基于網絡藥理學探討四逆散治療功能性消化不良的作用機制

王惠臨 張立平

摘要 目的：本研究基于網絡藥理學和分子對接方法探討四逆散治療功能性消化不良的作用機制。方法：利用中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）搜索四逆散中中藥的活性成分與作用靶點，利用GeenCard、OMIM數據庫搜索功能性消化不良的疾病靶點，利用R語言取得藥物與疾病的共同靶點，通過Cytoscape3.7.2構建藥物-疾病靶點網絡，利用STRING平臺構建蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡圖，通過DAVID進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析。通過Autodock Tools 1.5.6對核心靶點和核心成分進行對接驗證。結果：共篩選出四逆散活性成分144個，有效作用靶點223個，藥物疾病共同靶點152個。PPI網絡發現AKT1、IL-6、MARK、JUN、STAT3等可能是四逆散治療功能性消化不良的關鍵靶點。GO功能富集發現了795個GO條目，KEGG通路富集分析共篩選出作用通路127條，主要富集基因數量較大的通路有PI3K-AKT信號通路、MAPK信號通路、TNF信號通路等。分子對接驗證顯示核心靶點和核心成分有較強的結合活性。結論：四逆散中的有效成分主要通過AKT1、IL-6、MARK、JUN、STAT3等靶點調節多條信號通路從而發揮治療功能性消化不良的作用。

關鍵詞 四逆散;功能性消化不良;網絡藥理學;作用機制;分子對接

Abstract Objective：To explore the mechanism of Sini powder in the treatment of functional dyspepsia based on network pharmacology and molecular docking method.Methods：The effective components and corresponding target proteins of Sini Powder were screened by TCMSP，and the target of functional dyspepsia were screened by the GeenCards and OMIM data base.R software was used to obtain the common targets of drugs and diseases，and the “component-target-disease”network diagram was constructed by Cytoscape3.7.2 software.The STRING datebase was used to draw the protein interaction（PPI）network，and the DAVID was used to perform GO function and KEGG pathway enrichment analysis on effective targets.AutodockTools1.5.6 was used for docking verification of core targets and core components.Results：The result showed that 144 components were screened and 233 effective targets were screened.The 152 common targets were obtained.The PPI network found that AKT1，IL-6，MARK，JUN，STAT3，etc.may be the key targets for Sini Powder in treatment of functional dyspepsia.The GO function analysis found 795 items.The KEGG parhway analysis found 127 items，including enriched pathways with a large number of genes PI3K-Akt signaling pathway，MAPK signaling pathway，TNF signaling pathway and other pathways.The molecular docking shows that the core target and the core components have strong binding activity.Conclusion：The active components in Sini Powder mainly regulate multiple signaling pathways through targets such as AKT1，IL-6，MARK，JUN and STAT3，thus playing a role in the treatment of functional dyspepsia.

Keywords Sini powder; Functional dyspepsia; Network pharmacology; Mechanism of action; Molecular docking

中圖分類號：R289.4;R574文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.002

功能性消化不良是最常見的胃腸道疾病之一，流行病學調查顯示，亞洲國家功能性消化不良發病率高達8%～23%[1]。該病的發病率逐年升高，發病機制尚未完全闡明，目前現代醫學治療大多應用促胃腸動力藥、抑酸劑、胃黏膜保護劑、消化酶、抗抑郁藥等[2]。但上述藥物缺乏廣泛療效，長期應用會產生不良反應，在治療過程中患者自我用藥及應用非處方藥物是非常常見的，也因此帶來一定的直接和間接成本。

功能性消化不良在中醫學中屬于“胃痞”“胃痛”的范疇，其病機認識圍繞肝、脾二臟。隨著精神心理因素在功能性胃腸病發病機制中的重要性以及功能性胃腸病與精神心理疾患并發的現狀被逐漸認識，這與中醫理論中肝氣的疏泄功能調控脾臟的運化功能的認識不謀而合。四逆散出自張仲景《傷寒論·辨少陰病脈證并治》，原方由柴胡、枳實、芍藥、甘草4味藥物組成，方中柴胡-枳實協同，疏肝理氣，柴胡-芍藥2藥，兼顧肝臟體用，甘草調和諸藥，4藥合用，治療少陰樞機不利，陽氣不得宣達的四肢逆冷證?，F代醫家在古方古義上進行發展，常用四逆散來治療肝脾不和的脾胃疾患，且已有臨床研究證實了其治療功能性消化不良的有效性[3]。本研究采用網絡藥理學方法，探討其治療功能性消化不良的作用機制，為進一步研究奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 四逆散活性成分及作用靶點的篩選 通過對中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）檢索柴胡、枳實、白芍、甘草的有效成分，以口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18作為篩選條件，并利用此平臺得到相關有效成分的蛋白作用靶點。篩選結束后，在Uniprot蛋白質數據庫將化合物作用的蛋白質名稱進行規范，剔除重復的蛋白作用靶點及沒有作用靶點的活性成分，在Cytoscape3.7.2軟件中建立“中藥成分-作用靶點”關系圖。

1.2 功能性消化不良相關靶點的篩選 通過對GeneCards數據庫、OMIM數據庫進行檢索關鍵詞“functional dyspepsia”，得到功能性消化不良的相關靶點。

1.3 藥物-疾病靶點蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡構建 利用R軟件取得藥物與疾病靶點交集，用韋恩圖的形式展現。將篩選得到的共同作用靶點上傳至String在線平臺數據庫，構建PPI網絡模型，將生物物種設定為“Homo sapiens”，最小互相作用閾值設定為>0.7，其余設置均為默認設置，得到PPI網絡，并通過CytoScape3.7.2軟件進行加工。運用CytoScape3.7.2內置工具分析PPI網絡拓撲參數，包括連接度（Degree）、介度（Betweenness）及緊密度（Closeness），并根據網絡拓撲學參數判斷核心靶點。

1.4 功能富集分析與通路分析 將篩選得到共同靶點上傳至DAVID數據庫，將物種設置為“Homo sapiens”，進行GO功能分析和KEGG通路分析，以P<0.05進行富集通路篩選，并進一步篩選與功能性消化不良相關的內容，探討四逆散治療功能性消化不良可能的生物學過程及信號通路。

1.5 四逆散成分-核心靶點-通路網絡圖的構建

運用CytoScape3.7.2構建“四逆散成分-核心靶點-通路”網絡圖，內置工具分析藥物成分的網絡拓撲參數，包括連接度（Degree）、介度（Betweenness）及緊密度（Closeness），并根據網絡拓撲學參數判斷核心成分。

1.6 核心成分-靶點分子對接驗證

根據拓撲學參數獲得核心藥物成分，從TCMSP數據庫下載化合物結構，使用AutodockTools1.5.6在PMV中打開配體小分子，并加氫、加電荷、檢測配體的root、進行可旋轉鍵的搜尋與定義，并保存為pdbqt文件。將關鍵靶點蛋白的三維結構從RCSB Protein Data Bank（www.rcsb.org）下載得到，在AutodockTools 1.5.6 PMV中打開通過添加所有的氫原子、計算Gasteiger電荷、合并非極性氫后，將其定義為受體并保存成pdbqt文件。根據配體的位置，最終確定Vina分子對接的坐標和盒子大小，為了增加計算的準確度，將參數Exhaustiveness設置為20。除了特別說明，其他參數均采用默認值。采用Autodock vina 1.1.2進行半柔性對接，選取對接結合能量最低的構象用于對接結合模式分析，并使用Pymol進行作圖。

2 結果

2.1 四逆散的有效成分

從TCMSP數據庫以OB≥30%，DL≥0.18為篩選條件，共獲得144個化學成分，其中柴胡17個，枳實22個，白芍13個，甘草92個。獲得上述化學成分的有效靶點223個，將藥物成分-有效靶點數據集導入CytoScape3.7.2，得到中藥成分-作用靶點網絡圖。見圖1。

2.2 功能性消化不良靶點的篩選

分別通過GeenCards數據庫、OMIM數據庫獲得功能性消化不良相關靶點2 336個和23個，篩重后共獲得靶點2 358個。

2.3 PPI網絡構建及可視化分析

利用R軟件將四逆散的活性成分對應的223個藥物靶點與功能性消化不良的2 358個疾病靶點取交集，通過韋恩圖的形式得到152個共同靶點。見圖2。將152個共同靶點上傳至STRING在線數據庫平臺，得到PPI網絡，將該網絡通過Cytoscape3.7.2軟件進行可視化。見圖3。圖中152個節點為關鍵蛋白靶點，1 252條線條代表蛋白間的相互作用，圖中節點的大小與Degree值正相關，度值越大，節點越大;邊的粗細與Combined-score有關，分值越高，邊越粗。

對PPI網絡圖進行拓撲分析，網絡節點的介度、緊密度和連接度的中位數分別為53.046 184 54、0.440 476 19、13，以≥1倍介度和緊密度的中位數及≥2倍連接度的中位數為篩選條件，得到核心靶點30個，分別為AKT1、IL6、MAPK8、MAPK1、JUN、VEGFA、STAT3、EGF、EGFR、MYC、MAPK3、CXCL8、IL1B、CASP3、CCND1、MMP9、PTGS2、RELA、MAPK14、FOS、CCL2、ESR1、ICAM1、IL10、STAT1、APP、MMP2、HMOX1、AR、IL2，認為這些核心作用靶點相互作用緊密，在網絡中起到關鍵作用，拓撲分析具體見表1。

2.4 四逆散治療功能性消化不良的GO功能和KEGG通路的富集分析

通過David數據庫對上述獲得的152個生物靶點進行生物過程富集分析，研究四逆散治療功能性消化不良的可能作用機制。

2.4.1 GO功能富集分析

通過GO分析，四逆散治療功能性消化不良共得到了795個富集條目（P<0.05），其中生物過程（BP）、細胞成分（CC）、分子功能（MF）各為615個、65個、115個，每類按富集程度排序最高的15條。見圖4。

2.4.2 KEGG通路富集分析 通過KEGG通路富集分析，以P<0.05為條件共篩選出作用通路127條，主要富集基因數量較大的通路見表2。

2.5 四逆散成分-核心靶點-通路網絡圖的構建

構建四逆散成分-核心靶點-通路網絡圖。通過分析網絡，藥物成分中MOL000422（山柰酚）連接度為48，介度為0.068 003 06，緊密度為0.526 490 07，預測山柰酚為四逆散治療功能性消化不良的主要成分，其次為MOL000098（槲皮素）（連接度為30，介度為0.016 291 06，緊密度為0.478 915 66）、MOL000006（木犀草素）（連接度為18，介度為0.054 284 63，緊密度為0.506 369 43）和MOL004328（柚皮素）（連接度為14，介度為0.011 099 56，緊密度為0.473 214 29）。其中山柰酚為柴胡、白芍和甘草共有成分，槲皮素為柴胡和甘草共有成分，木犀草素為枳實成分，柚皮素為枳實和甘草共有成分，揭示了中藥復方多成分協同作用的特點。見圖5。

2.6 分子對接結果 將度值排名前4的化合物和排名前6的靶點蛋白進行分子對接，結果顯示結合能（Affinity）均為負值，說明受體與配體可以自發結合，且均小于-5 kcal/mol，提示有較強的結合活性，分子對接結果見圖6。根據結果可知結合能力最強的是MAPK8和山柰酚，利用PyMOL制作其模式圖。見圖7。分析表明山柰酚和MAPK8共形成3個氫鍵（圖中為黃色）。

3 討論

中醫學異病同治的本質為辨證論治，將經方四逆散用于治療功能性消化不良，屬于根據經方的內在方義進行延伸以適應現代?，F代社會節奏加快，患者多由情志失調或脾胃虛弱而致功能性消化不良。中醫理論中的情志失調導致肝氣郁滯，肝木乘脾或憂思多慮傷脾，可類比于現代醫學中應激后的系列反應。應激發生后，由于環境因素變化而引起心理變化，進而腦腸互動異常，腦腸肽分泌紊亂，產生痞滿等功能性消化不良相關癥狀，這是現代醫學和中醫學理論對功能性消化不良病機解釋的不同，但肝脾不和與腦腸軸理論有相通之處[4]。

現代醫學認為本病發病機制與胃腸道運動障礙、內臟高敏、胃酸、Hp感染、精神心理因素、腦腸肽等相關[5]。對于胃腸道動力障礙的機制的認識，主要集中在胃腸激素的調節機制障礙以及胃腸道運動的電起搏細胞-Cajal間質細胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）異常2方面。另外，近期研究認為十二指腸微炎癥與本病關系密切，尤其是十二指腸炎癥細胞浸潤、局部炎癥介質水平升高及屏障功能-緊密連接蛋白受損等[6-7]。本研究基于中藥君臣佐使共同作用的特點，初步研究四逆散治療功能性消化不良的生物學過程，以揭示其作用機制。

本研究顯示，四逆散與功能性消化不良相關的作用靶點152個。從“藥物成分-核心靶點-通路”網絡圖來看，連接靶點較多的化合物有山柰酚（Kaempferol）、槲皮素（Quercetin）、木犀草素（Luteolin）、柚皮素（Naringenin）和川陳皮素（Nobiletin）等。據報道，槲皮素能促進功能性便秘大鼠的胃腸動力[8]，也被實驗證實了具有雙相調節胃腸平滑肌的作用[9]。柚皮素在何娟[10]的實驗中被證實，是功能性消化不良患者口服四逆散湯劑后吸收入血液的成分，且具有促進正常大鼠胃腸動力的作用。木犀草素可以抑制模型鼠神經元的氧化應激損傷，具有抗抑郁作用[11]。川陳皮素是促進胃腸動力的活性物質[12]。

四逆散治療功能性消化不良的關鍵靶點為AKT1、IL6、MARK8、MARK1、JUN、STAT3等。AKT1是蘇氨酸蛋白激酶家族的成員，是位于PI3K-AKT信號通路中的重要調節分子，位于其上游的PI3K能夠在受到體內細胞因子和內環境各種理化因素的刺激后被激活，產生肌醇，肌醇作為第二信使，調控磷酸化的AKT進而調控下游相關因子，調節許多細胞周期過程，包括新陳代謝、增殖、成活、生長等。位于其下游的eNOS是NO的調節酶，NO作為信號通路末端及其重要的信使分子，具有抑制胃腸道肌肉收縮和抑制胃腸蠕動的作用[13-14]。功能性消化不良大鼠胃竇NO水平明顯增高[15-16]。另有研究發現，NO不僅是重要的胃腸道抑制性遞質，還是維持ICC成活的因子之一，神經源性的NO有助于ICC的成活和增殖[17-18]。

IL-6是細胞免疫因子，局部免疫因子的釋放可刺激位于胃腸黏膜中的神經元，其高表達可通過級聯反應，激活或擴大炎癥反應，影響腎上腺應激反應以及胃腸蠕動，導致胃腸功能紊亂[19-20]。FD患者血清IL-6水平明顯升高，IL-6與抑郁的發生相關，IL-6與抑郁癥有明顯劑量-反應關系，而抑郁是功能性消化不良的危險因素，IL-6水平或與患者功能性消化不良反復發作相關[21-22]。

MARK是絲裂原活化蛋白激酶，可以使肌動蛋白細肌絲相關蛋白磷酸化，引起肌絲滑行，最終平滑肌收縮[23]。此外，MARK-ERK信號轉導通路，可激活下游靶基因c-fos。c-fos是公認的傷害性刺激神經元激活的標志物，當表達c-fos的神經元增加時，可促進痛覺敏感的形成，使痛閾降低[24]，導致功能性胃腸病內臟高敏感性的發生[25]，進而引起胃痛、胃脹等癥狀。同時MARK通路可激活下游的核因子κB，導致十二指腸微炎癥的發生[26]。

JUN也是MARK信號轉導通路的下游效應因子，是信號從細胞表明轉導到細胞核內部的重要傳遞者，活化的JUN可和多基因啟動子上的激活蛋白結合，使c-jun磷酸化，增強其轉錄活性并促進c-jun、c-fos的表達，此二者與疼痛、抑郁等有密切關系[27]。

STAT3是信號轉導與轉錄激活因子，對神經肽陽性神經元的能量表達非常重要，研究指出下丘腦中STAT3下調，可調節胃腸激素從而增強胃腸運動[28-29]。

GO功能富集分析結果中，生物過程主要有藥物反應、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調控，細胞成分主要有細胞外隙、細胞溶質，分子功能主要有酶結合和蛋白質結合等。在靶點基因的KEGG富集分析中，可以發現PI3K-AKT信號通路、TNF信號通路、MAPK信號通路和Toll樣受體信號富集程度較高，與功能性消化不良關系密切。其中，PI3K-AKT信號通路和MAPK信號通路與上述分析中的關鍵靶點相吻合，證實上述靶點蛋白通過此信號通路發揮作用。PI3K-AKT-eNOS信號通路介導了胃腸激素NO的分泌，并進一步影響ICC的增殖與成活，從多方面調控胃腸動力。MARK信號通路是調控炎癥、疼痛、抑郁等的經典信號通路，可通過多種機制參與功能性胃腸病內臟痛敏的形成與發展[30]。TNF信號通路也被證實參與功能性消化不良的發生，研究表明四逆散可以通過降低腫瘤壞死因子（Tumor Nucrosis Factor，TNF），改善功能性消化不良大鼠緊密連接完整性，減輕十二指腸輕度炎癥[6]。Toll樣受體信號通路是經典炎癥通路，在機體應激條件下，通路中受體異常激活，使下游核因子κB等信號分子激活，炎性細胞和炎癥介質的釋放增加產生多種炎癥反應。

利用Autodock軟件對4個藥物成分及6個靶點進行分子對接，提示篩選出的藥物成分和靶點結合性較高，驗證了運用網絡藥理學方法對四逆散治療功能性消化不良進行探討結果的可靠性。

綜上所述，本研究發現四逆散中山柰酚、槲皮素、木犀草素等成分直接作用于AKT1、IL6、MAPK8、MAPK1、JUN、STAT3等相關靶點起作用，并通過PI3K-AKT、MARK和TNF等信號通路，改善胃腸動力、降低內臟高敏感性、調節免疫反應減輕炎癥及緩解抑郁等負面情緒，抑制功能性消化不良的病理發展機制，體現了中藥復方君臣佐使，多靶點協作的調節作用，為其藥效物質基礎的進一步研究提供了理論基礎。同時結果中大量炎癥反應相關通路揭示了十二指腸微炎癥可能在功能性消化不良發病機制中非常重要，是未來治療功能性消化不良研究的一大方向。本研究僅從理論及網絡預測的角度進行分析，具體的作用機制仍有待進一步的實驗驗證。

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（2020-08-01收稿 責任編輯：楊覺雄）