殘粒脂蛋白膽固醇與急性腦梗死的相關性研究

劉 靜 朱來運 黃小雨 肖成華

隨著社會經濟的發展，居民不健康生活方式的流行，腦卒中危險因素普遍暴露，我國腦卒中發生率、病死率急劇增長，年輕化趨勢日益明顯[1]。動脈粥樣硬化與缺血性腦梗死密切相關，而血脂代謝異常是動脈粥樣硬化的最主要原因，以低密度脂蛋白為主[2]。然而，在臨床工作中筆者發現，當患者服用他汀類藥物將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降至推薦水平同時管理其余常規風險因素后，仍有腦血管事件發生，這提示存在尚未解決的“殘余風險”。最新研究表明，LDL-C和其他富含膽固醇的殘余顆粒在動脈壁中的滯留是動脈粥樣硬化形成的始動因素[3]。殘粒脂蛋白膽固醇(RLP-C)是富含甘油三酯的脂蛋白(TGRL)顆粒中的膽固醇含量，由極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白的膽固醇含量及乳糜微粒殘余物組成[4]。RLP-C的直接測量程序復雜、性價比低，且直接測定所得結果僅僅有計算所得的一小部分，Verbo等[4]根據標準脂質曲線提出了計算公式，即RLP-C=TC- (LDL-C)-(HDL-C)。Jepsen等[5]研究發現，計算的RLP-C的風險預測價值比高于測量的RLP-C，并且COX回歸分析顯示計算所得的結果更能體現動脈粥樣硬化的殘留風險。目前，RLP-C水平與急性腦梗死的相關性臨床研究相對較少，本研究主要探討當LDL-C控制在推薦水平時，RLP-C對急性腦梗死的預測價值。

資料與方法

1.研究對象：收集2019年9月～2020年9月于徐州醫科大學附屬醫院神經內科住院治療的首次發病在72h以內且根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南 (2018)》診斷標準可確診為急性腦梗死患者419例，所有患者均行頭顱CT或 MRI證實[6]。根據《中國成人血脂異常防治指南(2016修訂版)》[7]，在不考慮是否曾服用調脂類藥物的前提下，篩選出LDL-C低于1.8mmol/L的急性腦梗死患者95例。排除標準：①TIA；②影像學檢查確診為腦出血或腦腫瘤等；③已經接受溶栓或血管內治療；④嚴重心血管系統疾病、急性心肌梗死；⑤非首次腦梗死、心源性腦梗死及其余非動脈粥樣硬化所致的腦梗死；⑥嚴重肝臟、腎臟疾病、感染、腫瘤及免疫紊亂患者；⑦近期、長期使用糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物；⑧臨床資料不完整者。另收集同所醫院同期資料完整的LDL-C低于1.8mmol/L的健康體檢者64例作為對照組，兩組間年齡、性別構成比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.資料收集：收集所有入組對象的一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、是否患有糖尿病、高血壓。所有研究對象入院24h內采集并檢測靜脈血的血常規、生化、凝血功能、血脂等化驗指標，根據Verbo等[3]計算公式法算出RLP-C，即RLP-C=TC- (LDL-C)-(HDL-C)。

3.病情程度分組：采用NIHSS評分量表評估腦梗死患者神經缺損程度,將病例組進一步分為3個亞組:輕度組(NIHSS<4分)33例,中度組(NIHSS 4～15分)39例和重度組(NIHSS≥16分)23例。

結 果

1.一般資料及生化分析：兩組性別、年齡、體重指數(BMI)、糖尿病人數所占比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、肌酐、肌酸、FIB比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，腦梗死組WBC、中性粒細胞、CRP、RLP-C、Lp(a)、HCY、高血壓人數所占比例均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 腦梗死組與健康組臨床資料比較

2.多因素分析：基于單因素分析結果,將可能影響腦梗死發生的相關因素[中性粒細胞、CRP、RLP-C、Lp(a)、HCY、高血壓人數所占比例] 作為自變量,進行多因素Logistic回歸分析，RLP-C (OR=1.708,95%CI：1.038～2.811,P<0.05)、CRP(OR=1.759,95% CI：1.094～2.828,P<0.05)、Lp(a)(OR=1.908,95% CI：1.154～3.155,P<0.05)、高血壓所占比例(OR=2.621,95% CI： 1.277～6.215,P<0.05)為急性腦梗死發生的獨立危險因素(圖1)。

圖1 發生腦梗死的多因素分析森林圖

3.ROC曲線分析：通過ROC曲線發現RLP-C、CRP、Lp(a)及高血壓所占比例的AUC分別為0.740(95%CI:0.637～0.844，P=0.000)、0.713(95%CI：0.618～0.809，P=0.000)、0.650(95%CI：0.549～0.750，P=0.012)、0.628(95%CI：0.516～0.714，P=0.030)，其中RLP-C診斷腦梗死的曲線下面積最大。當RLP-C為0.555mmol/L時，對發生急性腦梗死的預測價值最佳，敏感度為76.8%，特異性為75.0%(圖2)。

圖2 危險因素對發生腦梗死預測的ROC曲線

4.相關性分析：將病例組和對照組比較差異有統計學意義的指標以及NIHSS評分納入相關性分析顯示RLP-C與腦梗死嚴重程度呈正相關，相關系數為0.588，P<0.05，且RLP-C與CRP呈正相關，相關系數為0.256，P<0.05。而與中性粒細胞、Lp(a)、HCY無明顯相關性(P>0.05，表2)。

表2 殘粒脂蛋白膽固醇與其他危險因素及腦梗死嚴重程度的相關性

討 論

急性腦梗死的發病主要歸因于一系列的血液循環紊亂，其中血脂代謝異常是造成血液循環紊亂的主要原因，研究表明每增加1mmol/L的膽固醇，發生缺血性腦卒中的風險就增加25%[8]。研究顯示，膽固醇只能通過載脂蛋白B進入動脈壁，膽固醇的沉積量取決于載脂蛋白B被困在動脈壁的速率，且含載脂蛋白B數量最多的脂蛋白是LDL[9]。同時，人類孟德爾隨機研究證實了在動脈粥樣硬化斑塊形成中起關鍵作用的膽固醇是LDL-C[10,11]。然而，即使將LDL-C降至推薦水平并管理其他風險因素后，仍有腦血管事件發生，因此，需要尋找新的目標作為治療靶點，殘余血脂風險值得研究。

本研究發現，在LDL-C達標的情況下，RLP-C、CRP、Lp(a)、高血壓是急性腦梗死的獨立危險因素。急性腦梗死是一種可預防、可控制的疾病，早期篩查，積極干預可控因素，效果顯著，其中高血壓與血脂異常是主要可控因素，控制血壓與血脂水平將顯著降低腦卒中的發生率[12]。本研究中RLP-C診斷缺血性腦梗死的ROC曲線下面積最大，且RLP-C水平與神經功能缺損嚴重程度呈正相關(P<0.05)，說明RLP-C很大程度上促進了急性腦梗死發病的病理生理過程，或可作為預測腦梗死的發生及嚴重程度的指標。人們一直對乳糜微粒、VLDL及其殘留物直接導致動脈粥樣硬化的能力表示懷疑，因為它們的體積比較大，相比于LDL，其進入動脈壁緩慢，但攜帶膽固醇的能力大約是LDL的40倍，因此殘留物水平的升高可能比LDL-C更能導致動脈粥樣硬化進展[13]。同時，RLP-C可上調內皮細胞內黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1的表達，促進單核細胞以及組織因子向動脈壁的募集，這些因素均是血栓形成的重要原因[12]。Nakamura等[14]研究表明，在患有代謝綜合征和輕度頸動脈斑塊的患者中，高RLP-C水平是缺血性腦卒中的預測因子。另一項多中心研究表明，中國有高達67.1%的糖尿病患者脂質代謝異常，其獨特之處在于患者LDL-C水平相對正常，而TGRL或RLP-C升高[15,16]。近年來研究顯示，冠狀動脈硬化性心臟病的獨立預測因子是RLP-C，而非LDL-C[17,18]。

RLP-C除了直接致動脈粥樣硬化的作用，其帶來的低度炎癥也是引起急性腦梗死的重要原因。殘留物經多種酶修飾后內皮細胞局部活化，形成多種損傷相關分子模式，激活巨噬細胞等天然免疫細胞，同時，RLP-C還可以增加動脈內皮對氧化應激的敏感度，抑制一氧化氮介導的動脈擴張，可以促進腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1等的分泌，最終導致血管局部炎癥的形成[19～23]。日本濟慈醫學院一項橫斷面研究顯示，RLP-C不僅與代謝異常相關，而且與以高敏CRP為標志的低度炎癥顯著相關[24]。日本一項為期11年的橫斷面研究顯示，高水平的RLP-C與全身低度炎癥明顯相關，持續的炎癥刺激導致血管內皮通透性增加，盡管殘粒脂蛋白顆粒體積較大，仍容易進入動脈壁內造成脂質沉積，脂質沉積又進一步加重了炎癥刺激，從而形成了惡性循環[17]。本項研究顯示RLP-C與經典炎性指標CRP呈正相關，且均是急性腦梗死的獨立危險因素，與既往報道相符。

綜上所述，RLP-C具有致低度炎癥以及明顯致動脈粥樣化的作用，RLP-C水平與腦梗死的發生及其嚴重程度密切相關，臨床上可通過監測其水平來預測腦梗死發生[25]。部分患者在控制血脂及其他危險因素后，仍有發生急性腦血管事件，RLP-C至少解釋了部分原因，研究仍需進一步管理殘余風險才能更好的預防動脈粥樣硬化進展。當患者LDL-C維持在推薦水平時，無論是否服用他汀類調脂藥物，進一步降低RLP-C也許可以提高對腦卒中的預防效果。然而針對RLP-C的特異性藥物目前仍缺乏臨床試驗。本研究的不足之處在于收集的樣本量較小，未能表明RLP-C與炎性指標之間是否存在因果關系，且急性腦梗死復發率較高，RLP-C在其中的作用未能探討，本研究未探討血脂不達標的患者發生急性腦梗死與RLP-C含量的關系，若去除血脂達標這個前提，RLP-C是否仍是急性腦梗死的獨立預測因子有待于進一步研究。