兒童川崎病并發冠狀動脈損傷的危險因素分析

馬小龍，楊 娟

皮膚黏膜淋巴結綜合征又稱川崎病(KD)是一種以全身血管炎為主要病變的急性發熱出疹性疾病,發病率呈逐年增高趨勢，已成為我國兒科住院的常見病之一[1]。冠狀動脈損傷(CAL)是本病最嚴重的并發癥，發病率為20%～35%[2]。冠狀動脈損傷及損傷的嚴重程度決定了川崎病的預后，川崎病患兒的不良預后主要表現為冠狀動脈瘤形成，部分患兒因并發冠狀動脈狹窄或血栓形成導致心肌梗死而致死亡[3]。本文通過分析疾病早期的各項指標，預測其發生冠狀動脈損傷的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年1月-2020年1月于寧夏醫科大學總醫院住院治療的249例川崎病患兒為研究對象，其中男174例，女75例；發病時年齡(2.42±1.74)歲；其中﹤1歲57例(22.89%)，3～歲組125 例(50.20%)，5～歲組52例(20.88%)，﹥5歲組15例(6.02%)。按照心臟彩色多普勒超聲檢查結果將其分為冠狀動脈損傷(CAL)組(并發冠狀動脈損傷)79例和NCAL組(未發冠狀動脈損傷)170例。

1.2 診斷標準：診斷參照2017年美國心臟病學會(AHA)聯合制定的川崎病診斷治療指南[4]，患兒發熱(39～40℃)持續時間>5 d，并出現下列5項臨床表現中的4項以上，即可診斷為川崎病。①草莓舌和(或)嘴唇、口腔和咽黏膜紅斑破裂；②雙側無滲出性球結膜炎；③皮疹：斑丘疹、彌漫性紅皮病或多形性紅斑；④急性期手足紅斑和水腫及(或)亞急性期甲周脫皮；⑤頸部淋巴結病變≥直徑1.5 cm，通常為單側。缺乏典型KD完整臨床特征的患者通常被評估為不完全KD。如果檢測到冠狀動脈異常，在大多數情況下KD的診斷被認為是確診的。實驗室檢測通常顯示白細胞計數正?；蛏?，以中性粒細胞為主，急性期反應物如C反應蛋白和血沉升高，可出現血清鈉和白蛋白水平低、血清肝酶升高和無菌膿尿。在發燒后的第2周，血小板增多很常見。其他臨床表現可能還存在于各個系統中。心血管系統：心肌炎、心包炎、瓣膜反流、休克、冠狀動脈畸形、中型非冠狀動脈周圍壞疽、主動脈根部增大；呼吸系統：胸部正位片提示支氣管周圍和間質浸潤、肺結節；肌肉骨骼系統：關節炎、關節痛(滑液細胞增多癥);消化系統：腹瀉、嘔吐、腹痛、肝炎、黃疸、膽囊積水、胰腺炎；神經系統：無菌性腦膜炎(腦脊液細胞增多癥)、面神經麻痹、感音神經性聽力損失；泌尿生殖系統：尿道炎/流行性尿道炎、鞘膜積液；其他：腹股溝脫皮皮疹、咽后黏液腫、前葡萄膜炎(裂隙燈檢查)、紅斑和硬結(卡介苗接種區)。

1.3 冠狀動脈擴張的診斷標準：采用國內常用的方法，以不同年齡冠狀動脈內徑的正常參考范圍作為參考標準[1]。

1.4 研究方法及觀察指標：采用回顧性方法對2組患兒的臨床病歷資料進行分析，詳細記錄患兒性別、年齡、臨床癥狀、臨床診斷、發病季節、紅細胞沉降率、白細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、C反應蛋白(CRP)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、尿白細胞計數(高倍視野)、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)開始使用時間及發熱持續時間。

2 結果

2.1 一般資料：249例川崎病患兒中，男、女性別比例為2.32∶1；發病年齡≤6個月患兒為28例(11.24%)，6個月～3歲為154例(61.85%)，>3歲為67例(26.90%)；春、夏、秋、冬季發病分別為53例(21.29%)、89例(35.74%)、55例(22.09%)和52例(20.88%)；臨床癥狀出現草莓舌和(或)嘴唇皸裂、口腔和咽黏膜紅斑的患兒214例(85.94%)，雙側無滲出性球結膜炎236例(94.78%)，斑丘疹、彌漫性紅皮病或多形性紅斑209例(83.94%)、急性期手足紅斑和水腫及(或)亞急性期甲周脫皮136例(54.62%)，頸部淋巴結病變(≥直徑1.5 cm)196例(78.71%)。臨床診斷為典型川崎病為189例(75.90%)，不完全性川崎病為60例(24.10%)。無冠狀動脈損傷組170例(68.27%)，合并冠狀動脈損傷組79例(31.73%)。

2.2 病因分析：所有患兒完善病毒全套、EB病毒DNA、九項呼吸道病原學IgM檢測。結果提示249例川崎病患兒中合并感染共51例，其中肺炎支原體22例，甲型、乙型流感病毒各2例，副流感病毒及弓形體各4例，風疹病毒1例，巨細胞6例，單純皰疹病毒8例，EB病毒2例。大部分病例并無合并感染，目前暫不能認為各種病原體感染為本病病因。

2.3 川崎病并發冠狀動脈損傷危險因素的單因素分析：年齡、紅細胞沉降率、CRP、白細胞計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、尿白細胞計數(高倍視野)、性別、臨床診斷、出生方式、家族史(一級親屬中有患KD)、IVIG開始使用時間、對IVIG是否敏感及ALT是否異常單因素分析結果顯示，2組患兒性別、IVIG開始使用時間、臨床診斷及出生方式比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 川崎病并發冠狀動脈損傷危險因素的單因素分析

指標CAL(n=79)NCAL(n=170)t(χ2)值P值家族史[n(%)] 無78(98.73)169(99.41)0.311>0.05 有1(1.27)1(0.59)ALT是否異常[n(%)] 否54(68.35)103(60.59)1.396>0.05 是25(31.65)67(39.41)對IVIG是否敏感[n(%)] 否3(3.80)4(2.35)0.412>0.05 是76(96.20)166(97.65)

2.4 川崎病并發冠狀動脈損傷危險因素的多因素Logistic回歸分析:Logistic回歸分析提示,男孩、不典型川崎病、剖宮產娩出及開始使用免疫球蛋白時間>10 d均是CAL的危險因素，開始使用免疫球蛋白時間<7 d是CAL的保護因素，見表2。

表2 川崎病并發CAL危險因素的多因素分析

3 討論

KD作為一種累及中小血管的免疫性自限性血管炎，常導致冠狀動脈擴張或巨大動脈瘤形成，并有發生心肌梗死甚至猝死的潛在危險[5-6]。因此，KD合并CAL的危險因素也成為兒科醫生關注的焦點。有報道[7]稱：男性、血沉升高和延遲使用IVIG是KD并發CAL的獨立危險因素。

本研究顯示男性是KD并發CAL的獨立危險因素，其原因為患有KD的男孩可能具有CAL的特殊遺傳易感性，從而更容易受外界刺激誘導自身免疫反應[8]。KD由于不明原因激活免疫細胞，增強免疫應答，導致血管內皮損傷[9]，IVIG可顯著減輕炎癥和免疫反應，阻斷血小板表面Fc受體，發揮非特異性免疫調節作用。早期使用IVIG(<10d)可顯著降低KD患者發生CAL的風險，與本研究結果一致。本研究顯示不典型川崎病也是發生CAL的危險因素，這可能與相對于典型川崎病延遲應用IVIG有關。Bray[10]等人發現大約44%KD兒童中存在ESR和CRP升高不同步。因此，本研究認為CRP升高患兒提示KD處于急性期，而血沉升高提示KD已進入晚期，并不能反映免疫炎癥反應對血管損傷的嚴重程度，從而不能預測CAL發生。

本研究顯示剖宮產娩出患兒較陰道分娩更容易并發CAL，可能因為剖宮產出生患兒多具有難產因素，從而具有CAL的特殊易感性，更容易受外界刺激誘導自身免疫反應，但目前尚無其他相關報道，需進一步證實。