NLR對T2DM患者首發急性心梗的預測價值

王 艷，張美英

(南昌大學第二附屬醫院內分泌代謝科，南昌 330006)

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。心血管并發癥是T2DM患者的第一大死因[1]，其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)尤為兇險。對于合并神經病變的T2DM患者，因其感覺神經異常，可出現無痛性心肌梗死，其病死率更是高于一般人群[2]。目前診斷AMI除臨床表現外，主要依靠心電圖、心肌酶譜、冠狀動脈造影。雖然這些指標診斷心肌梗死的特異度高，但對于早期診斷，尤其在不具備條件的社區醫院、診所等不便實行，且對于無癥狀者不會常規檢查以上指標。因此探討T2DM患者發生AMI的相關危險因素，尋找簡便易行的預測指標具有重要的臨床意義。

中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)是一種通過檢測血常規即可獲取的炎癥指標。NLR被認為可預測糖尿病腎病[3]、糖尿病周圍神經病變[4]、糖尿病下肢血管病變[5]等多種糖尿病并發癥的發生。此外，GABBASOV等[6]發現,NLR亦可預測T2DM并冠心病患者支架植入術后支架內再狹窄的發生。目前NLR與T2DM患者首次AMI的發生相關研究少見發表，本研究旨在評估冠狀動脈造影前NLR對T2DM患者首發AMI的預測價值，為NLR用于指導臨床早期發現T2DM患者首發AMI提供實驗依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機抽取2015年8月至2020年6月于南昌大學第二附屬醫院行冠狀動脈造影的T2DM患者146例，根據冠脈造影結果分為2組：冠脈正常組(A組)75例，男37例，女38例，年齡(57.72±10.22)歲；AMI組(B組)71例，男61例，女10例，年齡(59.46±10.63)歲。T2DM：符合 1999 年WHO 的相關診斷標準；AMI：符合中華醫學會心血管分會發布的急性非ST段抬高型心肌梗死的診斷標準[7]或急性ST段抬高型心肌梗死的診斷標準[8]，且經冠狀動脈造影證實。臨床試驗注冊號:ChiCTR2000033755。

納入標準：1)年齡30～80歲；2)臨床確診為T2DM；3)冠脈造影提示冠脈正?；駻MI。本研究納入的AMI患者冠脈造影提示以下①—③項中的至少1項，包括或不包括第④項：①右冠狀動脈急性閉塞或狹窄大于75%；②前降支急性閉塞或狹窄大于75%；③回旋支急性閉塞或狹窄大于75%；④左冠狀動脈主干急性閉塞或狹窄大于50%。排除標準：1)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等急性代謝紊亂疾病者；2)1型糖尿病、妊娠糖尿病、妊娠、哺乳期婦女；3)其他嚴重心腦血管疾病如，既往有過腦卒中史、陳舊性心肌梗死、心功能Ⅲ級、周圍血管栓塞性疾??；4)嚴重肝腎功能不全者；5)肝炎、結核、血液病、風濕免疫性疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤及放化療患者；6)近3個月有感染、發熱、消化道出血等疾病及手術史者；7)近期服用過免疫抑制劑或其他影響中性粒細胞和淋巴細胞的藥物者。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料

包括性別、年齡、既往病史、介入治療及外科手術史、近期用藥史、吸煙飲酒史等。

1.2.2 血液生化指標

所有入組患者入院第一次的各血液生化檢驗結果：白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NC)、淋巴細胞計數(LC)、血小板計數(PLT)，并計算NLR(NLR=NC/LC)、血小板計數與淋巴細胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR=PLT/LC)，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、估算的腎小球濾過率(eGFR)、尿素(UREA)、血清肌酐(SCr)、尿酸(SUA)。使用全自動生化分析儀檢測血常規(WBC、NC、LC、PLT)，采用酶法測定FPG、TC、TG、eGFR、SCr、SUA，高壓液相法測定HbA1c，化學沉淀法測定HDL-C及LDL-C。

1.2.3 影像檢查資料

心電圖診斷報告和冠狀動脈造影結果。選擇性冠狀動脈造影術由兩位以上具有豐富臨床經驗的心血管介入醫師完成操作并對結果進行評定。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料及血液生化指標的比較

T2DM患者146名，其中冠脈造影正常者(A組)75例，急性心肌梗死者(B組)71例。2組年齡、高血壓史、LC、PLT、PLR、TC、TG、SUA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。B組的男性比例、吸煙史、飲酒史比例、WBC、NC、NLR、HbA1c、FPG、LDL-C、UEAR、SCr水平均明顯高于A組，而HDL-C、eGFR明顯低于A組(均P<0.05)。見表1。

表1 一般資料及血液生化指標的比較

2.2 NLR與各指標間的相關性分析

相關性分析結果顯示，NLR與年齡、WBC、NC、PLR、FPG、UREA、SCr呈正相關(P<0.05)，與LC、HDL-C呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 NLR與各指標的相關性分析

2.3 T2DM患者首發AMI的單因素及多因素二元Logistic回歸分析

以是否發生AMI為因變量，性別、年齡、高血壓史、吸煙史、飲酒史、WBC、NC、LC、NLR、PLT、PLR、HbA1c、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、eGFR、UREA、SCr、SUA為自變量進行單因素二元Logistic回歸分析，結果顯示男性、吸煙史、飲酒史、WBC、NC、NLR、HbA1c、FPG、LDL-C、UREA、SCr是T2DM患者首發AMI的危險因素，而HDL-C、eGFR是T2DM患者首發AMI的保護因素，見表3。多因素Logistic回歸分析進一步發現WBC、NLR、HbA1c升高是T2DM患者首發AMI的獨立危險因素，而高HDL-C、eGFR是獨立保護因素(P<0.05)，見表4。

表3 T2DM患者首發AMI的單因素二元Logistic回歸分析

表4 T2DM患者首發AMI的多因素二元Logistic回歸分析

2.4 WBC、NLR、HbA1c預測T2DM患者首發AMI的ROC曲線

繪制WBC、NLR、HbA1c對T2DM患者首發AMI預測價值的ROC曲線(圖1)。3個獨立危險因子的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.864、0.813、0.717，提示WBC、NLR、HbA1c的升高對T2DM患者首發AMI均具有一定的預測效能,見表5。其中NLR的約登指數最大值為0.573，此時NLR值為3.221 7，敏感度為0.746，特異度為0.827。敏感度、特異度均較好。故NLR預測T2DM患者首發AMI的最佳界值為3.221 7。

1-特異性

表5 WBC、NLR、HbA1c對T2DM患者首發AMI的預測分析

3 討論

糖尿病是AMI的重要危險因素，合并有糖尿病神經病變的患者可出現無痛性心肌梗死，此類患者常因無明顯癥狀，未能及時至有條件的醫院進行AMI相關篩查。因此尋找簡便易行的預測指標對T2DM患者首發AMI的早期發現極為重要。炎癥標志物NLR近年來受到多學科學者的關注，被發現與多種糖尿病相關并發癥有關。本研究發現NLR對T2DM患者首發AMI具有一定的預測價值。

NLR升高的本質是NC的升高，LC可表現為正常、降低或輕度升高。中性粒細胞、淋巴細胞是白細胞的2個主要亞型。中性粒細胞可產生具有強細胞毒性的活性氧基團，其產生的活性氧基團和釋放的基質降解蛋白酶可加重內皮細胞功能障礙，損傷血管，參與動脈粥樣硬化(AS)的發生、發展，可促進斑塊的侵蝕、破潰[9]。而不穩定動脈粥樣硬化斑塊的破裂是導致AMI的最主要原因。

T2DM是一種慢性低度炎癥狀態。T2DM患者體內的白細胞可由晚期糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs)、活性氧、細胞因子激活，進而促進AMI的發生。此外，炎癥發生時內皮細胞被激活并表達細胞黏附分子，促使中性粒細胞緊密黏附于血管內皮細胞上，不易分離，可造成微循環血管堵塞。淋巴細胞減少目前機制不明。范文博等[10]認為淋巴細胞的減少與促炎因子的釋放和缺血性損傷有關。THOMSON等[11]認為淋巴細胞減少與應激引起的皮質醇水平增高有關。他們的研究發現AMI患者的皮質醇水平較非心梗者顯著升高，LC較非心?；颊邷p少。OTTON等[12]則發現血糖控制不佳的糖尿病可通過一種涉及線粒體和促凋亡基因表達增加的機制誘導淋巴細胞凋亡。這可能與血糖控制不佳所致AGEs增多有關。

國內張欽怡等[13]研究顯示,NLR對T2DM合并急性冠脈綜合征(ACS)患者病情的發生發展有一定的提示作用。KIM等[14]將T2DM患者依據NLR水平分層分析，結果顯示NLR高的T2DM患者慢性冠狀動脈疾病、ACS的患病率均高于NLR低的組別。而先前臺灣的一項研究也發現T2DM患者缺血性大血管病變的發生風險增加與高水平的NLR、NC有關，該研究還發現LC的升高與T2DM患者缺血性大血管疾病的發生風險下降有關[15]。本研究中T2DM首發AMI組冠脈造影前NLR、NC水平顯著高于單純T2DM組，而LC低于單純T2DM組。單因素二元Logistic回歸分析提示NLR、NC的升高與T2DM患者首發AMI的發生風險增高有關；多因素回歸分析進一步表明即使在校正其他混雜因素后，NLR水平的變化仍與T2DM患者首次AMI的發生密切相關，是T2DM患者首發AMI的獨立危險因素，其β=1.306，OR值為3.691(95%CI：1.181～11.539)，即NLR水平越高，AMI的發生風險越大。NLR預測T2DM患者首發AMI的AUC為0.813，最佳截點為3.221 7，敏感性為0.746，特異性為0.827。提示NLR對T2DM患者首發AMI具有一定的預測效能，當NLR超過3.221 7時，應警惕AMI的發生。

在張欽怡等[13]的研究中，DM并ACS患者的FPG、WBC、NLR水平顯著高于單純DM組，Logistic回歸分析顯示LDL-C、FPG、NLR是DM患者并發ACS的獨立危險因素。陳旼[16]的研究亦提示WBC、NLR、NC、LDL-C、TC是ACS的獨立危險因素，HDL-c、LC是ACS的獨立保護因素。結合本研究結果，筆者認為NLR、WBC的升高均對T2DM患者首發AMI有一定的預測價值。本研究結果顯示WBC與NLR對T2DM患者首發AMI的預測效能相近?？紤]NLR綜合了中性粒細胞與淋巴細胞對系統的反應，受檢測過程細胞的物理破壞影響較WBC小，因此作為T2DM患者首發AMI的有效預測指標，NLR優于WBC。不同的是，以上研究并未探討HbA1c與ACS的相關性，而本研究中HbA1c被發現是AMI的獨立危險因素，結合FPG亦是AMI的危險因素，這提示長期的血糖控制不佳及血糖一過性的升高，均可增加AMI的發生風險。但本研究結果并不能排除血糖應激性升高的影響。

此外，本研究還發現高HDL-C具有一定的保護作用，這可能與HDL-C的心血管保護作用有關。而本研究關于高eGFR的保護作用與GREENSLADE等[17]的研究結果類似，他們認為eGFR的降低是ACS的獨立危險因素，其原因可能是eGFR的下降與體內炎癥物質的代謝、微循環血液灌注、RAAS系統的激活等有關。

本研究中B組吸煙、飲酒及男性比例均顯著高于A組，回歸分析顯示吸煙、飲酒及性別是AMI的危險因素，但不是獨立危險因素。雌激素可使NO等血管活性物質合成增加，具有抗AS的功能，女性在更年期尤其是絕經后心血管疾病發生率明顯升高[18]。另一方面，我國成年男性的吸煙率高達52.9%。研究表明吸煙與T2DM患者多種糖尿病急慢性并發癥發生風險增高有關[19]。煙草所含的多種有害物質可導致血管內皮功能障礙、炎癥、血栓形成等，與ACS的發生密切相關[20]。此外，大多數研究認為酒精對包括AMI在內的心血管疾病發生風險的影響與劑量有關[21]?？紤]現實中飲酒常與吸煙同時出現在同一研究對象身上，因此筆者推測男性更容易發生AMI，這可能與男性吸煙、飲酒比例較高而雌激素水平較低有關。

本研究的不足與展望：1)本研究是一個回顧性研究，無法推測NLR與T2DM患者并發AMI的因果關系。2)本研究樣本量較小，未能將NLR與CRP、肌鈣蛋白Ⅰ等對T2DM患者首發AMI的預測價值進行對比，未來的研究需增加樣本量，并將單獨NLR、CRP、肌鈣蛋白I以及三者的聯合預測價值進行對比研究。3)由于NC,LC正常范圍值較寬，NLR值波動范圍大，NLR目前無明確的正常范圍。未來研究或可關注NLR較個體正?；€上升的差異值對T2DM患者并發心血管疾病的預測價值。

綜上所述，本研究結果提示NLR升高對T2DM患者首發AMI具有一定的預測價值，最佳截點為3.221 7。NLR作為一個從血常規即可獲得的綜合性炎癥指標，具有檢測方便、廉價、易獲取的優勢，可提高患者的依從性，因此監測NLR對于T2DM患者首發AMI的早發現意義重大?？紤]T2DM患者并發AMI的發病機制復雜，臨床上需聯合心電圖、心肌酶譜、冠脈造影等加以確診。