中性粒細胞與淋巴細胞比值在2型糖尿病周圍神經病變中的診斷價值

宣 睿，賴曉陽，黃竹仙，程峙娟

(南昌大學第二附屬醫院a.內分泌代謝科；b.神經內科，南昌 330006)

糖尿病周圍神經病變(DPN)是2型糖尿病(T2DM)最常見的慢性并發癥之一,其最終可導致糖尿病足、潰瘍和截肢，嚴重影響患者生活質量[1]。DPN診斷取決于臨床檢查和神經傳導測試，但早期確診率較低，導致越來越多的感覺和運動神經纖維在疾病發生、發展中不斷受損。因此，為早期診斷DPN尋找一個簡單、可靠的指標尤為重要。DPN是炎癥反應、代謝紊亂、氧化應激等多因素共同作用結果，機制較復雜，而微血管病變和炎癥過程在DPN早期發生和發展有重要作用[2]。中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR)作為機體炎癥指標，與癌癥、心血管疾病、糖尿病微血管并發疾病有密切關系[3-4]。NLR與DPN間關系研究較少，本文通過檢測T2DM患者及合并DPN患者血清NLR水平探討其與DPN之間的潛在關系，為臨床醫生早期診斷、預防及治療DPN提供依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇南昌大學第二附屬醫院2019年3月至2020年4月收治的單純T2DM患者120例為DM組，其中男84例，女36例；平均年齡(65.06±6.50)歲。T2DM合并周圍神經病變患者120例為DPN組，其中男68例，女52例；平均年齡(65.57±6.10)歲。本研究經本院醫院倫理委員會審核批準，患者和(或)家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1)DM組患者為初次確診，均符合2017年《中國2型糖尿病防治指南》推薦的診斷標準[5]，不合并其他并發癥；2)DPN組符合DPN診斷標準[6]：符合糖尿病診斷標準；肢體感覺異常，如螞蟻行走感、麻木、針刺樣疼痛、冷覺反應減退；腱反射減退或消失；神經傳導及肌電圖異常。排除標準：1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿??；2)非糖尿病導致周圍神經病變；3)正在使用對研究指標有影響藥物，如糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、甲狀腺激素類等藥物；4)合并其他疾病，如肝臟疾病、惡性腫瘤及其他感染性疾病者；5)吸煙及酗酒者。

1.3 檢測指標與方法

記錄患者一般資料，包括性別、年齡、糖尿病家族史、既往史及身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等。所有入選患者均于入院次日清晨采集空腹8～10 h靜脈血，其中血常規檢驗使用2 mL EDTA抗凝全血，生化、免疫學指標檢驗使用分離膠管采集全血5 mL，3000 r·min-1離心10 min，分離血清。使用Syemex XN-1000血液分析儀進行外周血細胞計數[包括白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、淋巴細胞(L)等]；使用Beckman Coulter AU5831生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹葡萄糖(FPG)、2 h葡萄糖(2 hPG)水平、肌酐(Cr)、尿微量白蛋白(mAlb)；使用Roche Elecsys 2010電化學發光免疫分析儀檢測空腹胰島素(FinS)、空腹C肽(CP)；使用Bio-Rad VARIANT Ⅱ測定儀采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1C)。以上試劑、校準品、質控品和耗材均為原廠配套產品。根據檢測數據計算NLR、體重指數(BMI)及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，BMI=體重(kg)/身高(m)2，HOMA-IR=FPG×FinS/22.5。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組一般資料及檢測指標比較

與DM組比較，DPN組FPG、2 hPG、mAlb、N、NLR、TG值顯著升高，L值顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；其余指標2組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料及檢測指標比較

2.2 DPN危險因素回歸分析

以NLR、N、L、FPG、TG、2 hPG、mAlb為自變量，是否發生糖尿病周圍神經病變為因變量，在二分類變量Logistic回歸模型進行分析。發現NLR(OR=2.411，P=0.035)、2 hPG(OR=1.241，P=0.049)、mAlb(OR=1.012，P=0.019)、TG(OR=1.416，P=0.047)與糖尿病周圍神經病變發生相關，是該并發癥發生的獨立危險因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析DPN危險因素

2.3 NLR診斷DPN的ROC曲線

以NLR為指標，對120例DPN患者及120例DM患者進行鑒別診斷，行ROC曲線分析，當NLR切點(cut-off)為1.645時，敏感性和特異性為0.865和0.583，AUC為0.650(95%CI：0.581～0.720，P<0.01)。見圖1。

1-特異性圖1 NLR診斷DPN的ROC曲線

3 討論

DPN是糖尿病患者最常見并發癥之一，特征包括起病隱襲、進展較慢，早期可出現對稱性麻木、疼痛、感覺異常，但晚期出現足部潰瘍、壞疽。因此，DPN早期預防和診斷是改善糖尿病患者生活質量的重要途徑。

DPN在老年人、肥胖患者中發病率較高，60歲以上老年糖尿病患者周圍神經病變發病率高達70%，BMI較高T2DM患者發生DPN危險增大，胰島素抵抗在肥胖患者體內更易發生，使依賴胰島素介導血管內皮細胞舒張功能受損，造成神經組織慢性缺血、缺氧，引起神經損傷[7-8]。本研究結果發現年齡及BMI在2組間差異無統計學意義，年齡及BMI與DPN關聯的缺失可能原因是由于該研究人數較少、肥胖病例比率較低有關。本研究結果顯示，DPN組患者血清中性粒細胞計數明顯高于T2DM組，而淋巴細胞計數明顯低于T2DM組，與國內外研究結果相似[9-10]，表明DPN和T2DM具有不同炎癥反應程度。DPN患者外周血中性粒細胞水平較高原因是患者血糖維持在較高水平，刺激核因子κB(NF-κB)活化，導致細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平升高，其過度表達導致炎癥細胞聚集，釋放更多促炎細胞因子和趨化因子，機體炎癥級聯反應使中性粒細胞水平增加[11]；ELLER等[12]研究結果表明，T2DM患者外周血中淋巴細胞計數降低，CD4/CD8比值較低，導致抗炎能力減弱，機體一直處于低度炎癥及氧化應激增加狀態，使淋巴細胞氧化性DNA損傷和凋亡增加[13-14]。

DPN組NLR值比DM組顯著增高，與LUO等[4]研究結果一致。Logistic回歸分析顯示NLR是2型糖尿病周圍神經病變獨立危險因素(OR=2.411，95%CI：1.982～2.468，P=0.035)，結合多元Logistic回歸分析結果及NLR水平在DPN組顯著升高，說明T2DM患者周圍神經病變發生率隨NLR值升高而增加，在DPN的發生發展中NLR有重要作用。對NLR行ROC曲線分析，當NLR切點為1.645時，敏感性和特異性為0.865和0.583，AUC為0.650(95%CI：0.581～0.720，P<0.01)，敏感性、特異性較好，可作為DPN早期診斷輔助指標。中性粒細胞和淋巴細胞在機體內參與炎癥反應作用不同，中性粒細胞是炎癥反應早期非特異性炎性細胞，在機體炎癥起始迅速增殖、釋放入血并發揮作用，而淋巴細胞在炎癥反應發生、發展中起調節與保護作用，說明在T2DM病程進展中，對慢性炎癥狀態進行及時有效的臨床早期干預，可避免DPN發生或改善預后。同時，NLR可作為抗炎治療有效監測指標。

DPN組2 hPG、FPG、TG、mAlb水平較DM組顯著增高(均P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，TG、mAlb、2 hPG是DPN危險因素(OR=1.416、1.012、1.241)，與國外研究結果相似[15-16]。高TG血癥增加神經纖維中超氧化物、過氧化亞硝酸鹽濃度，產生氧化—硝化應激反應導致前驅糖尿病相關周圍神經功能障礙。mAlb不僅是早期腎損害顯著標志物且也是微血管系統病變標志[17]。因此，尿微量白蛋白的存在是糖尿病微血管和大血管并發癥重要預測因子。2 hPG升高證明是糖尿病和前驅糖尿病患者周圍神經病變重要危險因素，高血糖產生促炎性微環境，促進DPN炎癥進展[18-19]。

綜上所述，2型糖尿病患者易合并周圍神經病變，NLR、FPG、TG、mAlb、2 hPG是DPN發生獨立危險因素，應給予重視和早期干預，降低DPN發生率，改善DPN患者生活質量。