以急性間腦綜合征起病的視神經脊髓炎譜系疾病的臨床和影像學特點

沈遙遙，聶紅兵，沈偉冰

(1.江西省人民醫院神經內科，南昌 330006；2.晉江市安海醫院神經內科，福建 晉江 362000)

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。自2004年LENNON等[1]發現高度特異性的水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)抗體以來，人們對NMO的認識得到進一步提升。視神經脊髓炎譜系疾病(NMO spectrum disorders,NMOSD)這一概念的提出擴展了對NMO的臨床和影像學認識。2015年WINGERCHUK等[2]提出了NMOSD新的診斷標準，共納入了6個核心臨床特征，包括視神經炎、急性脊髓炎、極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和癥狀性大腦綜合征。NMOSD可累及圍繞第三腦室和導水管周圍的間腦組織，該部位受累通常是無癥狀的或表現急性間腦綜合征，如抗利尿激素綜合征、發作性睡病、低體溫、低血壓、嗜睡、肥胖等[3]。本文回顧性分析以間腦綜合征起病的NMOSD患者的臨床和影像學特征，以加深對急性間腦綜合征的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2017年1月至2020年1月江西省人民醫院神經內科收治的以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者11例。納入標準：1)患者血清可檢測到抗AQP4抗體；2)排除其他核心臨床特征，起病時MRI顯示間腦病灶。排除標準：血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體陽性相關脫髓鞘疾??；感染、腫瘤及遺傳代謝性疾病繼發的脫髓鞘病變。

1.2 研究方法

收集納入患者的一般資料、臨床癥狀、影像學表現、實驗室檢查、治療過程和預后情況，總結所有患者的臨床和影像學特征。所有患者在免疫治療前均行顱腦MRI檢查，序列包括T1加權像、T2加權像(T2-weighted image,T2WI)、液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuation inversion recovery,FLAIR)、彌散加權像。所有患者于發病2周內且在免疫治療前行血清和腦脊液AQP4抗體和寡克隆帶(OB)檢測，AQP4抗體采用基于細胞的間接免疫熒光法?？贵w檢測結果由武漢康圣環球醫學特檢集團和廣州金域醫學檢驗中心提供。此外，所有患者均測腦脊液壓力，同時送檢腦脊液常規、生化檢測。所有患者均使用靜脈甲潑尼龍沖擊治療(初始劑量為1 g)，序貫減量(每3 d對半減量)，至120 mg靜脈點滴3 d后改為醋酸潑尼松龍(1 mg·kg-1·d-1)口服。以后每1～2周減少5 mg，維持劑量為20～30 mg口服。對研究對象進行隨訪，隨訪時間為1年左右。

2 結果

2.1 臨床特點

以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者11例，其中男2例，女9例，男：女=2：9；發病年齡17～47(35.2±8.1)歲。11例患者均出現嗜睡癥狀，惡心和嘔吐4例，發熱2例，厭食、無汗和低體溫各1例。嗜睡的持續時間為5～14(8.8±3.6)d。詳見表1。

2.2 顱腦MRI表現

11例患者顱腦MRI均出現T2WI、T2FLAIR高信號病灶，呈斑片狀。病灶位于雙側下丘腦11例，雙側丘腦內側9例，中腦前緣2例。其中8例患者病灶呈對稱性，3例為非對稱性。詳見表2和圖1。

2.3 實驗室檢查

11例患者均行CSF檢查，腦脊液壓力升高4例[范圍185～210 mmH2O(1.81～2.06 kPa)]，正常范圍7例。腦脊液白細胞數增高11例(范圍8～46×106L-1，平均19.9×106L-1)。腦脊液蛋白正常4例，增高7例(范圍460～650 mg·L-1，平均541.4 mg·L-1)。所有患者腦脊液OB陰性，血清OB陽性2例。見表2。

表2 11例以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者的磁共振和腦脊液檢查結果

2.4 治療與預后

11例患者均使用甲潑尼龍靜脈沖擊治療(intravenous methylprednisolone pulse therapy,IVMP)，5例患者使用靜脈免疫球蛋白治療(intra-venous immunoglobulinstherapy,IVIG)。激素沖擊治療后加用嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤治療各1例。隨訪時間內復發3例，其中視神經炎(optic neuritis,ON)+長節段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis,LETM)1例，ON 1例，LETM 1例。詳見表1。

表1 11例以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者的臨床特點及預后

A—C：FLAIR和T2WI(橫斷位)示雙側下丘腦、雙側丘腦和中腦前緣對稱性高信號。圖1 顱腦MRI示間腦病灶圍繞第三腦室和腦導水管

3 討論

自2004年LENNON等[1]在NMO患者血清中發現特異性AQP4抗體以來，NMO被認為是區別于多發性硬化(multiple sclerosis,MS)的一種獨立疾病。AQP4富表達于中樞神經系統多個部位，如腦室周圍、導水管周圍及脊髓中央灰質等[4]。因此NMOSD的臨床表現和影像學特征具有高度異質性。除了經典的視神經和縱向延伸橫貫性脊髓炎外，NMOSD還可累及極后區、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、側腦室旁、胼胝體和大腦半球白質等。間腦綜合征作為NMOSD診斷標準中一個獨立的核心臨床特征相對較少被認識。NMOSD的間腦病灶包括第三腦室和腦導水管周圍的丘腦、下丘腦以及中腦前緣[5-6]。在一項納入116例NMOSD患者的橫斷面研究[4]中，間腦病灶見于6.0%的患者。因此間腦受累并不罕見。間腦病灶往往是無癥狀的，但部分患者可出現間腦綜合征，如抗利尿激素分泌不當綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH)、發作性睡病、低體溫、低血壓、嗜睡、肥胖、甲狀腺功能減退、高泌乳素血癥、繼發性閉經、泌乳和行為改變[3,7-9]。臨床上相對常見的是嗜睡和SIADH[10-11]。

本研究共納入11例以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者，結果發現女性好發，女：男=9：2，多見于青年人，發病年齡為(35.2±8.1)歲。臨床表現以嗜睡最為常見(11/11)，持續時間為(8.8±3.6)d；其次是惡心和嘔吐(4/11)、發熱(2/11)、厭食(1/11)、無汗(1/11)和低體溫(1/11)。同以往文獻[12]報道一致，以急性間腦綜合征起病的NMOSD患者最常見的臨床表現是嗜睡。SUZUKI等[12]回顧性分析了13例伴有間腦病灶的抗AQP4抗體陽性的NMOSD，12例患者有嗜睡癥狀；對其中8例患者檢測了腦脊液下丘腦分泌素，發現3例患者下丘腦分泌素顯著下降；經過激素治療后嗜睡癥狀改善且復查腦脊液下丘腦分泌素上升。這提示NMOSD患者的嗜睡癥狀與下丘腦病變引起的下丘腦分泌素減少相關。BABA等[10]報道1例以發作性睡病為首發表現的NMOSD，其腦脊液檢測發現下丘腦分泌素明顯下降，但缺乏猝倒發作和未檢出HLA易感基因提示診斷發作性睡病并非原發性的。

此外，間腦受累的AQP4陽性NMOSD患者可表現為SIADH。SIADH由BARTTER和SCHWARTZ首次報道[13]，其常見于腫瘤、中樞神經系統疾病以及肺部疾病。然而，SIADH很少見于中樞神經系統脫髓鞘疾病[14]。一項隊列研究[15]顯示14.6%的抗AQP4抗體陽性的NMOSD患者符合SIADH診斷，26.8%患者MRI可見下丘腦病灶。IORIO等[16]對就診于梅奧診所的160例AQP4抗體陽性NMOSD患者進行回顧性分析，16%的患者出現低鈉血癥且與抗利尿激素分泌異常相關，其中有3例累及下丘腦周圍結構。由于下丘腦是AQP4高表達區域，抗AQP4抗體介導的免疫損傷可導致視上核和室旁核抗利尿激素釋放增多。因此，SIADH亦與NMOSD患者下丘腦病灶相關。在本研究中，有4例患者出現惡心、嘔吐，其中2例出現頑固性低鈉血癥。但遺憾的是并未檢測抗利尿激素水平，低鈉血癥是否與抗利尿激素分泌異常相關在本研究中未能進一步證實。

本研究納入患者的影像學特征與以往文獻[11-12]報道一致。間腦病灶多呈對稱性，易累及雙側下丘腦和丘腦內側，部分患者累及中腦前緣，MRI表現為T2WI/FLAIR高信號。腦脊液檢查結果提示細胞數和蛋白多輕度增高。以間腦起病AQP4陽性NMOSD患者的預后較好，但仍有復發風險。本研究中有3例患者在隨訪期間復發，臨床特征為ON和LETM。對NMOSD患者的免疫治療應及早進行，大劑量激素沖擊有助于加速急性發作期病情的緩解。激素沖擊治療效果差時可選擇靜脈注射大劑量免疫球蛋白。為預防復發和減少神經功能障礙進展可序貫免疫治療，一線治療藥物包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗等[17]。

本研究存在以下幾點不足：1)由于本研究為回顧性研究且樣本量小，未能探究內分泌激素與NMOSD之間的聯系。尤其是對于間腦綜合征出現嗜睡癥狀時，應當檢測下丘腦分泌素以及下丘腦分泌的其他激素。2)并未對納入患者進行視頻多導睡眠監測以探究NMOSD與睡眠障礙之間的聯系。期望在未來能開展關于NMOSD與睡眠障礙以及內分泌激素之間聯系的研究。

4 小結

急性間腦綜合征雖然是NMOSD的核心特征之一，但以急性間腦綜合征起病的NMOSD相對少見。當患者出現以嗜睡起病且影像上顯示間腦病灶時，需高度懷疑該病可能。及早完善AQP4-IgG檢測有助于早期診斷和治療。此外，因下丘腦-垂體系統在維持人體內環境穩態和神經內分泌功能方面起著十分重要的作用，對于間腦受累的NMOSD應盡可能地檢測下丘腦所分泌的激素水平。期待有更多的前瞻性研究致力于探究NMOSD與內分泌疾患之間的聯系。