兒童難治性肺炎支原體肺炎發病機制及診斷治療

高 潔

（北京和睦家醫院 北京 100016）

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae,MP）是兒童社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）最常見的病原體之一。肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）是兒科最常見的非典型肺炎之一，占兒童社區獲得性肺炎病例的10%～40%，且在流行期間發病率更高[1]。近年來，兒童肺炎支原體肺炎發病率逐年上升，且發展成難治性肺炎支原體肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP）的情況越來越多。兒童難治性肺炎支原體肺炎在目前尚未有統一研究與定義，但臨床上普遍將其定義為大環內酯類抗生素用藥1周左右仍未達到預期效果甚至持續加重的表現，常見為持續性發熱，肺部體征及影像學檢查呈現進行性加重。

1.發病機制

1.1 耐藥因素

在對肺炎支原體肺炎治療中，主要以大環內酯類抗生素為主，包括紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、泰利霉素和麥迪霉素等。但隨著該類抗生素的廣泛使用，開始有菌株出現耐藥性。2000年，對大環內酯類抗生素耐藥的現象在全球范圍內被發現且流行起來。2001年，日本研究人員Okazaki首次分離出耐大環內酯類藥物的肺炎支原體（macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia, MRMP）。由此研究人員們開始對肺炎支原體的耐藥菌株展開研究。有報道發現[2]，美國支原體肺炎耐藥率只有8.2%，而亞洲的耐藥率則十分普遍。我國的研究資料顯示，國內耐藥率高達95%以上[3]。這主要是因為濫用抗生素造成的耐藥使大環內酯類抗生素無效，由此引發的一系列效應導致發生難治性肺炎支原體肺炎。肺炎支原體對大環內酯類抗生素耐藥的機制主要包括三種：抗生素作用靶點突變、菌株的外排系統將藥物排出、菌株產生藥物滅活酶將抗生素滅活。

1.2 免疫功能紊亂

感染肺炎支原體后，機體的體液免疫及細胞免疫均會啟動應答，清除病原體，但當免疫機制紊亂時，如免疫清除、免疫素亂、病原體的免疫逃逸等行為異常，會促進難治性肺炎支原體肺炎發生。

1.2.1 病原體入侵損害 首先，肺炎支原體本身作為病原體入侵呼吸道，這是呼吸道被感染的第一步。感染過程中，以P1黏附蛋白為主的黏附因子憑借其與胰蛋白酶敏感特性結合宿主靶細胞表面受體，這造成了肺組織細胞吞噬功能喪失。此外，肺炎支原體能夠分泌細胞毒素致病因子，這類因子具有免疫原性，能夠誘導細胞凋亡機制啟動，使細胞發生凋亡。另外，有研究發現肺炎支原體中的脂蛋白，是一種啟動免疫細胞凋亡的物質，目前發現其對淋巴細胞、單核吞噬細胞等細胞起作用。因此在感染過程中，肺炎支原體就會破壞機體免疫功能，同時還自發誘導啟動細胞凋亡等途徑對機體造成進一步傷害。

1.2.2 免疫炎癥損害 在機體被肺炎支原體感染后，肺炎支原體肺炎也可通過免疫炎癥引起機體損害，其誘導免疫反應主要通過體液免疫、細胞免疫、免疫細胞和細胞因子作用。

感染后，T淋巴細胞啟動細胞免疫機制，這往往伴隨著炎癥傷害。輔助T細胞產生的促炎介質促進細胞毒性作用，對病原體進行殺傷，但同時對機體健康細胞也有傷害，會引發紅腫熱痛等系列炎癥反應。實驗室檢查證實了這一說法，TNF-B、IFN-γ、IL-12等炎癥細胞因子水平與患者病情發展程度、肺部病變范圍及并發癥等有一定關聯。因此，肺炎支原體感染后淋巴細胞誘導的炎癥損傷也是肺部病癥的原因之一。

肺炎支原體表面抗原可在腦、肝等臟器器官中發生抗原—抗體結合反應，產生免疫復合物，從而激活體液免疫。免疫系統促使白細胞大量聚集到病變部位，釋放溶菌酶，大量水解酶增生損害組織。實驗室檢查在兒童難治性肺炎支原體肺炎患者血清中檢查出lgM、lgG等補體水平變化證明了這一理論，并且其不同時期的水平會發生變化，如急性期、恢復期上升，但恢復期更慢。這也被應用于兒童難治性肺炎支原體肺炎診斷的血清學檢查。

機體感染后，自身免疫系統被廣泛激活，其結果是外周細胞積極分泌細胞因子來調節機體功能，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-y、TNF等。這些細胞因子本身是對機體有炎癥損害的，即無差別攻擊感染細胞與正常細胞，且細胞因子反應越強烈的情況下，雖然對清除病原體功能有益，但同時也會對機體產生相應強度的損害。

1.3 肺炎支原體合并其他感染

在兒童發生肺炎支原體感染后，免疫功能紊亂，抗感染能力下降，此時更容易與其他病原體合并感染。研究顯示，難治性肺炎支原體肺炎混合其他病原體感染率高達50%[4]。

2.診斷

目前兒童難治性肺炎支原體肺炎的診斷主要包括血清學檢查、影像學檢查以及纖維支氣管鏡檢查[5]。感染肺炎支原體后，IgM、IgG等細胞因子水平將改變，時間以及病程不同會有不斷變化，因此血清學檢查是臨床上檢查兒童難治性肺炎支原體肺炎最主要的檢測手段之一。常用的血清檢測手段有：酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、補體結合試驗（CFT）、聚合酶鏈式反應（PCR）、冷凝集試驗及間接凝集試驗。目前幾種方法中酶聯免疫吸附試驗（ELISA）方法高敏感、特異性強、快速經濟，是最常用的血清學檢查方法之一，可用于測IgM、IgG和IgA。在病原學診斷困難時，肺部影像學檢查能夠提供更為可靠的診斷依據。難治性肺炎支原體肺炎胸腔中通常伴有大量積液，在CT圖像中表現出斑片狀或大片陰影，高分辨率CT可見馬賽克灌注征象、單側肺透亮度增加，可以更好地輔助診斷。纖維支氣管鏡已經成為難治性肺炎支原體肺炎診斷的主要工具，其能夠直接、動態觀察氣道病變協助病因診斷，幫助判定病情及轉歸。

3.治療

3.1 抗生素治療

利用抗感染藥物抗生素治療難治性肺炎支原體肺炎感染，是目前治療的必要方法。大環內酯類藥物仍然是治療難治性肺炎支原體肺炎的一線藥物，但由于耐藥性發生較為嚴重，通常需要聯合用藥。有研究表明，聯合小劑量利福平用藥，由于其協同抑菌作用，二者療效較單一使用更好。喹諾酮類抗生素雖然有敏感性高、耐藥性低等優點，但其影響嬰幼兒骨骼發育而被列為禁用藥，同樣的還有四環素類、氨基糖苷類藥物。兒科感染疾病協會和美國傳染病學會推薦阿奇霉素作為抗生素的一線用藥，克拉霉素、紅霉素、強力霉素（≥8歲兒童）、左氧氟沙星以及莫西沙星（青少年）作為二線用藥[6]。

3.2 糖皮質激素治療

除用抗生素治療抗感染外，抗炎治療同樣是關鍵。肺炎支原體除引發感染外，其誘發的呼吸道及全身炎癥反應是造成難治性肺炎療效不佳的原因。糖皮質激素的抗炎及免疫調節作用被列為抗炎藥物的首選藥物。但其不良反應較大，對于其用藥劑量、用藥時機及療程方面的問題仍有待商榷。國內普遍采用甲潑尼龍（methylprednisolone）一日2 mg/kg、連用3 d后逐漸減量，具體療程據病情發展決定，對于兒童難治性肺炎支原體肺炎，臨床上要盡早進行抗炎治療減輕其炎癥反應，降低閉塞性支氣管炎（bronchitis obliterans）的發生風險。夏紅[7]對74例難治性肺炎支原體肺炎患兒進行糖皮質激素治療，結果表明給予糖皮質激素可促進恢復，且推測可能是糖皮質激素對嗜酸性粒細胞抑制阻礙了變態反應。

3.3 纖維支氣管應用治療

感染肺炎支原體后，免疫紊亂，引發患兒呼吸道結構及功能改變，易產生大量黏液堵塞呼吸道，甚至可能發生合并呼吸窘迫綜合征乃至呼吸衰竭。單純應用藥物的治療效果不佳，常規負壓吸引器吸引黏液效果受到儀器限制不能深入，傳統氧療只能改善通氣不能解決阻塞問題。利用纖維支氣管鏡行支氣管肺泡灌洗治療，能直接清除黏液，減輕管腔堵塞，促進呼吸道暢通，緩解炎癥反應。周忠進及其同事[8]選取58例患兒，觀察組加入支氣管肺泡灌洗治療，其治療有效率高20%左右，且更加利于發現合并感染，調整治療方案以及避免患兒黏膜損傷有助預后。

4.小結

難治性肺炎支原體肺炎由于其發病機制復雜不明朗導致臨床治療有難度。而兒童處于特殊時期，其免疫功能以及處于發育狀態等情況，病情通常較復雜、進展迅速且病程較長。針對患有兒童難治性肺炎支原體肺炎的患兒，應該制定個體化治療方案，綜合考慮病情、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查以及治療反應等。治療時應該包括抗感染治療、抗炎治療以及呼吸內鏡介入，但也要根據患兒情況合理選用，盡量避免不良反應等發生影響患兒預后。目前，兒童難治性肺炎支原體肺炎在國內研究領域仍然較為空白，需要更多的研究投入。