JNK信號通路在中醫藥治療糖尿病中的研究進展*

王世偉

天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，天津市 300193

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是威脅人類健康的主要病種，當前我國糖尿病患者人數為1.2億，居全球首位。糖尿病是一種難以逆轉慢性疾病，其發病機制比較復雜，涉及多個因素。中醫藥是祖國傳統醫學的瑰寶，在治療慢性、遷延性疾病中，發揮重要作用，表現出明顯的優勢。近年來眾多研究發現糖尿病與JNK信號通路密切相關[1]，在糖尿病發生發展中發揮重要的作用。本文在研讀近年來相關文獻的基礎上，綜述了JNK信號通路在中醫藥治療糖尿病方面的相關機制，為糖尿病的中醫治療提供參考。

1 JNK信號通路在糖尿病中的作用機制研究

胰島素β細胞功能障礙和外周組織的胰島素抵抗(Insulinresistance，IR)是誘發2型糖尿病的關鍵因素。通過有效的抑制JNK信號通路作用，可以達到降低炎性因子的表達，改善胰島β細胞和胰島素抵抗的目的，從而起到治療糖尿病及其相關疾病的作用。

C-Jun氨基端激酶(JNK)是有絲分裂原活化蛋白激酶(MAKE)的一種，有三種不同基因編碼的異構體，分別為JNK1、JNK2、JNK3，三種基因在不同組織中廣泛表達[2]。當細胞受到諸如前炎癥因子、內質網應激、氧化應激等各種細胞因子和應激刺激時，通過激活不同的有絲分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路，特異性識別JNK上特殊位點的磷酸化，從而激活JNK，使之作用不同的底物，引起不同的細胞生理反應，進而廣泛參與細胞分化和凋亡、胚胎發育、免疫應答反應以和胰島素抵抗等多種生理病理過程之中[3]。

1.1 JNK信號通路作用于胰島β細胞凋亡 胰島β細胞凋亡會導致胰島素分泌不足，在2型糖尿病發病機制中起到重要作用。糖尿病病人在高血糖和高血脂狀態下，其組織中長期過量的游離脂肪酸會誘導內質網應激和氧化應激，導致JNK信號通路的激活，進而抑制胰島素生物合成以及干擾胰島素功能發揮[4]。研究發現，將分離的大鼠胰島細胞用雙氧水處理，使之處于氧化應激狀態，結果顯示JNK信號通路被激活，誘導胰島素基因轉錄因子(PDX-1)轉移至胞漿，胰島素基因表達水平降低，說明JNK對氧化應激具有調節介導作用[5]。除此之外，細胞因子白介素可特異性激活JNK信號通路，造成胰島β細胞死亡。目前，JNK介導β細胞凋亡的信號通路有3條：一是通過調節下游凋亡相關蛋白的表達介導的死亡受體途徑；二是線粒體途徑，主要通過直接調節細胞質內凋亡活性家族BH-3 only、Bcl-2等的活性；三是通過內質網折疊蛋白反應而介導的內質網應激(ERS)凋亡途徑[6]。

關于JNK信號通路介導細胞凋亡的研究逐漸深入，JNK作為一種促凋亡信號，可能因上游刺激源及下游分子的不同而導致介導的凋亡機制和途徑的不同。因而，需要更進一步探究JNK信號通路與細胞凋亡的具體發生機制，以便為病理研究奠定基礎。

1.2 JNK信號通路作用于胰島素抵抗 胰島素對血糖的調控主要包括兩個方面，一是增加細胞膜的通透性，促進骨骼肌、心肌及脂肪組織攝取葡萄糖；二為減少血糖來源，抑制肝臟的糖原分解及糖異生。當此調控作用減弱時，即稱為胰島素抵抗。胰島素抵抗主要表現為機體胰島素敏感性下降，多由遺傳因素和環境因素造成，當胰島素敏感性下降時，為了達到細胞、組織或器官具有正常反應，就需要分泌超過正常量的胰島素，在細胞水平上，胰島素抵抗主要體現為胰島素信號轉導能力不足。胰島素抵抗是2型糖尿病重要發病機制之一。臨床研究發現，脂肪組織分泌的游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子TNF-α和抵抗素均參與胰島素信號轉導作用，而TNF-α和FFA均為JNK的激活劑，說明JNK在胰島素抵抗中起到關鍵作用[7]。

2 JNK信號通路參與中藥治療糖尿病及并發癥的研究

2.1 中醫藥通過JNK信號通路影響血糖代謝 中藥經方驗方在糖尿病的臨床治療中發揮重要作用，其主要治療理念是益氣養陰、解毒、活血、通絡等。消渴靈具有補陰益氣、行氣通瘀、清熱化痰的作用功效，臨床療效顯著。研究證實消渴靈通過抑制JNK信號通路活化，降低氧化應激水平，保證胰島細胞的正常增殖分化及胰島素的正常分泌，從而起到降低血糖水平、治療糖尿病的作用[8]。丹蛭降糖膠囊能有效抑制JNK磷酸化水平，上調胰島素及PDX-1的表達，進而抑制JNK信號傳導，從而保護胰島功能，起到改善血糖水平的作用[9]。解毒通絡調肝方是從肝論治消渴的代表方劑，其以“絡病”與“毒邪”理論為基礎，“毒損絡脈”為病機要點，可通過抑制IRE1/JNK信號通路，改善胰島素抵抗和胰島細胞凋亡情況，從而起到改善血糖水平的作用[10]。

現代藥理研究證實，傳統中藥提取物也可以通過JNK信號通路影響血糖代謝。桑葉提取物被實驗證明，對有毒化學物質和高能量飲食誘導大鼠的高血糖及胰島素敏感性恢復具有潛在保護作用，其相關作用機理可能與上調肝臟中JNK和其他相關蛋白的磷酸化以促進IRS-1磷酸化有關[11]。

2.2 中醫藥通過JNK信號通路影響糖尿病并發癥

2.2.1 糖尿病下肢血管動脈硬化：糖尿病患者下肢血管動脈硬化性病變是糖尿病常見的慢性并發癥，其嚴重影響糖尿病患者的生活質量，該并發癥是造成糖尿病患者死亡與傷殘的主要原因。武海闊等[12]在實驗研究過程中發現，桃仁具有改善糖尿病股動脈纖維病變的作用，其具體作用機制可能是通過降低JNK1蛋白的生成與表達，抑制JNK1基因的表達，從而達到抑制股動脈纖維化形成，抑制糖尿病下肢血管病變進一步發展的目的。

2.2.2 糖尿病腎病并發癥：糖尿病腎病是嚴重的糖尿病微血管病變，是發展為終末期腎病的主要原因之一。糖尿病腎病的病變機制尚未明確，經研究發現可能與腎臟系膜基質沉積和腎小球系膜細胞增殖纖維化有很大的相關性[13]。腎小球足細胞的損傷凋亡受到內質網的控制，這可以導致腎小球過濾屏障結構的改變，最終形成蛋白尿并導致腎功能不全。經過通路研究發現長時間或者過度的內質網應激可以激活IRE1α-JNK通路，最終導致細胞凋亡。

帥瑜[14]選用有益氣養陰作用的當歸補血湯，在對糖尿病腎病大鼠實驗研究中發現，當歸補血湯可以抑制腎臟組織的內質網應激反應，抑制高糖下腎臟組織IRE1α-JNK通路的表達，從而使高糖下的腎臟損傷減輕。鄧文榮等[15]通過實驗發現姜黃素可能通過調節JNK通路而降低DKD大鼠腎臟硬化應激損傷及纖維化進展，從而保護大鼠的腎功能。

降糖消渴顆粒對糖尿病小鼠的腎臟也具有一定的保護作用，其作用機制可能是通過抑制糖尿病氧化應激狀態，進而抑制腎臟JNK信號通路的應激反應，發揮保護腎臟濾過屏障結構和腎功能的完整性的作用，從而延緩糖尿病腎病的進展。張杰等[16]選用的通絡保腎復方通過抑制糖尿病大鼠腎臟內質網應激介導的JNK信號通路發揮保護腎臟的作用。

2.2.3 糖尿病視網膜病變并發癥：糖尿病視網膜病變早期最主要的病理表現形式是視神經細胞的凋亡，參與糖尿病視網膜病變的發生與發展[17]。菩人丹超微粉是由苦瓜、丹參、人參、制首烏、葛根、水蛭組成的中藥復方，方中苦瓜清熱解郁；人參、丹參、葛根生津益氣活血；制何首烏補益精血。諸藥合用，具有益氣養陰清熱、活血化瘀祛痰的功效。菩人丹超微粉能有效改善大鼠視網膜的形態結構，減少神經細胞凋亡數量，下調p-JNK在大鼠視網膜中的表達，表明菩人丹超微粉可使 p-JNK活化受阻，通過抑制神經細胞的凋亡從而發揮對糖尿病視網膜損傷的保護作用[18-19]。

2.2.4 難愈合性創面：祛瘀生肌中藥對糖尿病難愈合性創面進行修復治療，發現祛瘀生肌中藥具有調控MAKP 通路的作用，進而促進糖尿病潰瘍創面愈合，其作用機制可能與下調JNK等相關調節因子的表達有關[20]。

2.2.5 糖尿病周圍神經病變：糖尿病條件下發生的高血糖狀態，被認為是引發糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)的主要原因，氧化應激及氧化還原敏感性信號途徑的異常激活導致了DPN的發生。有研究表明，JNK的磷酸化與DPN引起的神經病理性疼痛有較強的相關性[21-22]，郭宇鑫等[23]通過糖絡寧對DPN大鼠坐骨神經細胞中絲裂原活化蛋白激酶(MAPKS)信號通路以及核因子κB(NFκB)信號通路的調節作用展開實驗，結果表明糖絡寧可以降低p-JNK蛋白表達，抑制 MAPKS信號通路，改善氧化應激狀態從而起到避免神經損傷的作用。

3 展望

中醫藥以其多靶點、低毒性的優勢在調控信號通路方面有著獨特的優勢，一些中藥單體、提取物或者中藥復方均可以通過多靶點的調控來有效地治療糖尿病。然而，國外關于藥物機制的研究已深入到分子機制層面?？v觀相關中醫藥研究，仍存在基礎研究薄弱，研究技術滯后的問題，且大部分研究僅局限于臨床療效觀察，對其作用機理鮮有報道。中醫藥治療糖尿病的研究尚屬于表淺階段。

目前關于JNK信號通路與糖尿病及其相關并發癥關系的實驗研究報道眾多，諸多研究發現，通過有效抑制JNK信號通路作用，可以達到降低炎性因子的表達，改善胰島β細胞和胰島素抵抗的目的，從而起到治療糖尿病及其相關并發癥的作用。關于這方面的研究已成為糖尿病領域的研究熱點。因此，中醫藥的研究內容有望在多方面展開，加大研究深度，開展廣泛臨床研究，加強統計分析工作，爭取更加高質量、高效率的深入闡明中醫藥治療糖尿病的分子機制。