cN0甲狀腺微小乳頭狀癌中央區淋巴結轉移風險分析及對手術的指導意義

王子康，鄧福生，齊 燦，張 恒，任 云，吳德林，高 健

甲狀腺癌的發病率在全球范圍內呈現逐年上升趨勢，最常見的類型是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)。其中病灶最大直徑≤10 mm的PTC被定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。目前超過一半的PTC病人為 PTMC。由于PTMC生長緩慢，惡性程度較低，預后較好，有指南推薦對于無腺體外侵襲且淋巴結術前評估為陰性(clinically negative lymph node，cN0)的PTMC病人，可以僅行單側甲狀腺葉+峽部切除術或甲狀腺全切除術，無需進行頸部淋巴結清掃[1]。但研究[2]發現，PTMC早期便會發生頸部淋巴結轉移，有相關研究表明初診為PTMC的病人中央區淋巴結轉移發生率在30%左右。且幾乎均集中在中央區淋巴結，而更為重要的是淋巴結轉移是甲狀腺癌病人復發的重要危險因素。同時臨床依賴的術前超聲檢查對中央區淋巴結轉移與否的診斷具有一定的主觀性和漏診概率，更甚者可能一半以上的淋巴結轉移PTMC病人術前存在漏診[2-3]。因此，關于cN0的PTMC是否需要預防性行頸中央區淋巴結清掃術，一直存在臨床爭議。有專家認為cN0的PTMC預后較好，診療應遵照指南無需行淋巴結清掃，且清掃淋巴結會增加喉返神經損傷和甲狀旁腺功能減低等并發癥的風險[4]。但另一部分學者認為如果忽略潛在轉移的中央區淋巴結，會增加復發風險，進而增加二次手術難度及并發癥的發生率[5-6]。故如何術前更加精確地識別那些存在淋巴結轉移的病人就顯得尤為重要，本研究通過回顧性收集本臨床中心術前評估為cN0的PTMC 病人臨床資料，分析中央區淋巴結轉移的高危因素，為cN0 PTMC病人的手術范圍提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019-2020年我院甲乳外科收治的200例PTMC病人的臨床資料。入組標準:(1)術前影像學檢查提示為頸部淋巴結陰性；(2)首次就診，且由同一診療組收治；(3)所有病人術前均接受甲狀腺細針穿刺及BRAF基因檢測，最終由術后病理證實PTMC；(4)單側甲狀腺癌行患側甲狀腺腺葉切除+峽部切除+患側中央區淋巴結清掃術，雙側癌行甲狀腺全切除術+雙側中央區淋巴結清掃術。若原發癌灶位于峽部，行雙側甲狀腺切除+雙側中央區淋巴結清掃；(5)具有完整的病歷資料及病理報告。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)頸部手術病史；(3)甲狀腺癌疾病家族史；(4)頸部放射線接觸史；(5)術前超聲有提示中央區或側頸淋巴結轉移；(6)同時伴有其他惡性腫瘤者；(7)病歷資料及病理報告不全者。

1.2 觀察指標 收集并分析入組病人以下臨床資料：性別、年齡、術前促甲狀腺激素、BRAF基因、腫瘤直徑、單/多灶、單/雙側、是否合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、是否侵犯包膜、是否腺體外侵犯、術后淋巴結病理。對于多發病灶或雙側癌，取最大腫瘤直徑作為該病人的腫瘤直徑。以中央區淋巴結是否轉移將病人分為淋巴結陰性組和淋巴結陽性組。

1.3 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和logistic回歸分析。

2 結果

2.1 PTMC中央區淋巴結轉移的單因素分析 年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、腺體外侵犯、BRAF基因突變與PTMC病人發生中央區淋巴結轉移具有相關性(P<0.05～P<0.01)；而病人性別、腫瘤單/雙側、是否合并橋本氏甲狀腺炎、術前TSH與病人是否發生中央區淋巴結轉移無明顯相關性(P>0.05)(見表1)。

表1 PTMC中央區淋巴結轉移的單因素分析[ n；百分率(%)]

2.2 PTMC中央區淋巴結轉移風險的多因素分析 將單因素分析結果中有統計學意義的臨床特征納入logistic回歸分析，以中央區淋巴結是否轉移作為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量，分類變量中多灶、侵犯包膜、腺體外侵犯、BRAF突變陽性賦值為1；單灶、未侵犯包膜、無腺體外侵犯、BRAF突變陰性賦值為0。連續變量中年齡原值、腫瘤直徑錄入。多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、BRAF基因突變陽性是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 PTMC中央區淋巴結轉移風險的多因素logistic 回歸分析

3 討論

隨著超聲及體檢的普及，PTMC的發病率逐年增加，而目前PTMC 的治療仍以手術為主，根據歷年PTMC診斷與治療專家共識指南，均推薦對于術前檢查提示已存在淋巴結轉移的 PTMC 病人，術中必須行相應頸淋巴結的清掃，但對于cN0的 PTMC 病人，是否預防性中央區淋巴結清掃臨床上仍存在爭議[7-8]，部分專家認為淋巴結清掃對cN0病人的總體生存無明顯獲益，反因過度治療，增加術后并發癥發生的概率，同時也有學者認為中央區淋巴結轉移是腫瘤局部復發的重要危險因素，如不能徹底清除會增加二次手術的概率及難度[13]。有學者[9-10]認為PTMC在早期即可發生中央區淋巴結的轉移。國內外研究[11-12]表明PTMC首診發生頸部中央區淋巴結轉移率高達24.1%～48.6%，且有相當一部分術前超聲評估陰性的病人在術后病理中證實存在中央區淋巴結的轉移[14]，以本臨床中心為例，cN0的PTMC病人發生中央區淋巴結轉移的比例為31.5%，證明在包括本研究中心在內，術前對PTMC病人的臨床評估仍存在不足，對于中央區淋巴結轉移的漏診率較高，而發生術前漏診的原因在于部分轉移的淋巴結在影像學上并不典型、且超聲的評估受主客觀因素影響較多，對cN0的PTMC的診斷并不十分準確，但如果首診不能清除這些轉移的淋巴結，毋庸置疑會成為后期復發甚至轉移的根源，而如果全部行中央區淋巴結的清掃，又可能會增加總體病人并發癥的概率，故目前臨床研究的重點就在于如何更加精確地識別那些術前存在淋巴結轉移的病人，特別是術前超聲評估陰性的病人中哪些又是中央區淋巴結轉移的高危人群，以此能夠更加精確地進行中央區淋巴結的清掃術，既能保證那些淋巴結轉移的病人進行了淋巴結的清掃，又可使那些無淋巴結轉移的病人豁免淋巴結清掃，從而降低術后甲狀旁腺功能低下發生的概率。因此，本研究針對本地區cN0的PTMC病人發生中央區淋巴結轉移的臨床特征進行分析，旨在為cN0的PTMC病人的手術范圍提供參考，最大限度的平衡臨床獲益與術后并發癥的發生。

本研究單因素分析結果顯示，年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、腺體外侵犯、BRAF基因突變與PTMC病人發生中央區淋巴結轉移有相關性。而在進一步多因素分析結果顯示，病人年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、BRAF基因突變陽性是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。同時淋巴結陽性組病人較淋巴結陰性組病人年輕，這與國內外其他類似研究結果一致，即PTMC病人越年輕，越易進展，中央區淋巴結轉移風險越大[10,15]。目前大部分研究是根據第八版 AJCC 分期將年齡按 55 歲為界限分為2組分類變量，進行分類統計得出此結論[16]。本研究則直接錄入病人真實年齡數據，淋巴結轉移的病人年齡為(42.94±11.68)歲，淋巴結未轉移的病人年齡為(47.36±11.56)歲。故本臨床中心建議，對年輕病人行預防性中央區淋巴結清掃較為安全。

在目前關于PTMC淋巴結轉移的相關研究報道中，腫瘤大小一直被多數專家納入淋巴結轉移獨立危險中。各個研究結果報道的直徑預測點并不統一，以直徑5 mm為預測臨界點的研究較多[10，15-16]，即腫瘤直徑>5 mm的病人，發生淋巴結轉移的風險較大。本研究結果顯示，腫瘤直徑是病人淋巴結轉移的獨立危險因素，淋巴結陽性組病人腫瘤直徑明顯大于淋巴結陽性組病人。SHENG等[16]對PTMC病人的臨床研究中發現，腫瘤直徑≥5 mm時中央區淋巴結移風險明顯增加，此結果與本研究一致。程鳴鳴等[17]研究結果認為腫瘤直徑>7.5 mm，發生 CLNM 的風險明顯增加，與本結果稍有出入，這可能是不同地區不同臨床中心，病人臨床特征有所差異。但以上研究均顯示，腫瘤直徑與淋巴結轉移風險呈正相關。

研究[18-19]發現多發病灶的PTMC病人更易發生中央區淋巴結轉移。本臨床中心研究，多灶的PTMC病人中央區淋巴結轉移風險較高，轉移率為46.1%，與單發病灶組差異有統計學意義，這與徐余興等[10]研究結果一致。因此，臨床手術中，術前證實為多灶腫瘤，則應更為積極地行預防性中央區淋巴結清掃。

侵犯包膜的腫瘤往往具有較強的侵襲力，更易直接侵犯包膜周圍組織及淋巴網，發生淋巴結轉移甚至遠處轉移。本研究結果證明腫瘤侵犯包膜是中央區淋巴結轉移獨立危險因素，相較未侵犯包膜的PTMC病人更易發生中央區淋巴結轉移，且轉移率較高。彭梅等[3]研究認為，PTMC為親淋巴性腫瘤，當腫瘤突破包膜時，中央區淋巴結轉移風險較高。與本研究結果一致，但本臨床中心病人，出現包膜侵犯后70%病人具有淋巴結轉移，這可能是單中心偏倚造成，盡管如此，針對包膜侵犯的PTMC，本中心建議行預防性清掃。

BRAF V600E基因突變是PTC中常見的遺傳事件，發生率為45.0%～73.4%[20]，該突變與腫瘤侵襲、復發有關，可增加病人轉移風險，是影響病人預后的重要預測指標。本研究入組200例Cn0的PTMC病人，BRAF基因突變陽性病人163例，占81.5%，突變率略高于其他中心。經單因素及多因素統計分析，證實BRAF基因突變是病人中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。與突變陰性的病人相比，BRAF基因突變陽性的病人淋巴結轉移風險較高。LI等[21]研究發現在PTMC病人中 BRAF V600E 突變與淋巴結轉移顯著相關，突變陽性病人更具侵襲性，淋巴結轉移風險較高，本研究結果與之一致。但JI等[22]關于cN0的PTMC病人淋巴結轉移風險研究發現，BRAF基因突變與頸部淋巴結轉移無明顯相關性。這可能是由于各個臨床中心入組病人檢測水平與評估方式都有誤差，無法統一標準和水平。

本研究結果證實cN0的PTMC病人性別、是否雙側、是否腺體外侵犯、是否合并橋本以及術前TSH水平，與中央區淋巴結轉移并無明顯相關性，與相關研究[14-18]結果大致相同。cN0的PTMC病人以女性多見，但中央區淋巴結轉移風險在男女之間差異無統計學意義。LIANG等[23]研究認為性別是淋巴結轉移的獨立危險因素，女性更容易轉移，也有研究則認為男性更易發生轉移，然目前針對性別是否是轉移危險因素的研究偏倚誤差較大，尚無明確定論。

綜上，術前評估cN0的PTMC病人仍具有較高的淋巴結轉移率，對于年齡較小、腫瘤直徑相對較大、多個病灶、侵犯包膜、BRAF基因突變陽性的病人，淋巴結轉移的風險較高，術前這些高危因素越多，術中更應積極實行預防性中央區淋巴結清掃，減少癌癥殘留及復發的風險。對于無以上高危因素的病人或合并高危因素少者，臨床評估較好，可根據術中具體情況免于淋巴結清掃，減少術后并發癥與創傷。但本研究為單中心回顧性研究，可能存在入組偏倚；本研究缺少術后隨訪數據，未隨訪病人術后轉移或復發率等相關資料，病人淋巴結清掃的遠期獲益情況尚不明確。因此，還需要進行多中心、大樣本研究，對病人術后進行長期隨訪，進一步分析術前評估cN0的病人行中央區淋巴結清掃的適應癥。