二維納米材料在癌癥精準治療應用的進展

丁琳 楊曉菲 梁敏莉 李富榮

世界癌癥報告（2020年）指出，癌癥是全球第二大常見死因［1］，開發安全高效的治療新方法是科學研究的重點。2011年“精準醫療”概念的正式提出，預示癌癥治療進入新時代［2］。精準醫療的本質就是通過最先進的技術，準確地找出疾病的發病機制和治療靶點，對疾病進行精準分類，達到個性化精準治療的目的，精準醫療時代對疾病的精準診斷和精準治療提出了更高的要求。

二維納米材料（two-dimensional nanomaterials，2D NMs）是某一維度小于100 nm 的超薄納米材料［3］，其在癌癥精準治療方面具有獨特的優勢：①2D NMs 極大的比表面積有效提高載藥率和腫瘤精準靶向治療效率［4］；②2D NMs 優異的光熱轉化效率成為精準光療法的治療試劑［5］；③2D NMs光學特性可加強生物成像分辨率，提高精準診斷準確性［6］。2D NMs 在腫瘤預估、給藥、臨床治療等方面均優于其他納米材料，為精準醫療提供強大的平臺。

本文主要就2D NMs 在癌癥精準靶向、精準治療方面的策略展開綜述，以期為推動2D NMs 腫瘤精準治療在臨床治療中的合理應用提供參考。

1 化學精準療法

化療是指利用抗癌藥物殺死腫瘤的治療方法，與手術和放射治療一起作為癌癥的三種主要臨床治療方法。然而，由于化療藥物缺乏選擇性，對正常細胞造成嚴重的損傷［7］。2D NMs 其超薄層徑、各向異性以及超高比表面積的特性具有改善抗癌藥物與納米載體結合的功能，為載藥提供了一個強大的平臺。其通過增加抗癌藥物負載率、精確靶向給藥和控制藥物釋放來提高化療的療效。

1.1 化療藥物的高負載及精準靶向輸送

DOX 作為一種有效的抗癌藥物，通過π-π相互作用和疏水部分與2D NMs 形成強鍵［8］。研究證實，DOX 與2D NMs 結合，降低了DOX 的非特異性毒性，增加了循環時間，通過2D NMs 表面修飾提高藥物的腫瘤靶向性和積累。如Zhang等 人［9］開發了聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修飾的氧化石墨烯（Graphene oxide，GO）負載DOX，在毒性研究中，通過主要臟器病理檢查證實GO-PEG-DOX 的全身毒性低于DOX。其他一些2D NMs 與抗癌藥物復合系統如六方氮化硼（Hexagonal boron nitride，h-BN）-卡鉑、h-BN-順鉑、GO-PEG-喜樹堿、GO-紫衫醇也被證實可有效地降低藥物毒副作用。由此可見，2D NMs 通過超大的比表面積，提高了載藥量，并通過主動靶向、被動靶向等方式，達到藥物精準靶向腫瘤部位的目的，提高藥物遞送的效率，降低毒副作用。

1.2 化療藥物的精準控制釋放

化療藥物遞送及釋放直接決定了治療效率，外部物理刺激，如磁場、電場、溫度和光照等，可誘導2D NMs 藥物的精準釋放。例如，Ma 等人［10］開發了氧化鐵修飾的2D NMs 遞送DOX，利用磁場控制藥物釋放，在體外實驗中，將磁鐵放置在培養基中心，顯示出良好的磁靶向特性，癌細胞得到高效的定點殺傷。電場可激活電響應材料的藥物釋放系統，Zhu 等人［11］開發了一種導電電極修飾的石墨烯，以負載抗癌藥物，導電復合電極通過施加電壓實現藥物的控制釋放。此外，溫度可作為熱敏物質的刺激源。聚異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是最常用的熱敏材料之一。Pan 等人［12］合成了一種接枝PNIPAM 的石墨烯片，用于加載化療藥。該化合物在37℃的水和PBS 中均表現出較高的藥物釋放率，并且對癌細胞具有很高的殺傷性。

2 物理精準療法

2.1 放射療法

放射療法是臨床癌癥治療中最常用和最有效的策略之一。放射治療從體外發射高能電離輻射（如x 射線、質子或電子束）破壞DNA 誘導靶部位的細胞死亡［13］。然而，放射療法需要高劑量的輻射才能有效清除癌細胞，不可避免的對附近正常組織造成損傷；此外，某些類型的癌癥對放射療法具有高度耐受性，腫瘤內的缺氧環境會降低放療的療效。2D NMs 用于放射治療，一方面，可用作放射增敏劑，提高放射治療的療效，減輕副作用；另一方面，可以通過改善腫瘤部位的缺氧狀況來降低放療耐受性。

腫瘤微環境富含抗氧化劑、過氧化氫等，被認為是放療的巨大障礙。Zhou 等人［14］首次報道了2D NMs BiP5W30利用腫瘤微環境增強放療效果的可能性。結果表明，在x 射線輻射下，BiP5W30可以耗盡谷胱甘肽，并催化H2O2轉化為HO%，以加強活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）的產生，增強了對腫瘤的殺傷力。Yang 等［15］報道了一種2D Pd@Au 雙金屬核殼納米結構，通過催化內源性H2O2連續穩定地生成O2。近紅外激光（Near Infrared，NIR）輻照激活了金屬表面等離子體共振效應，增強了Pd@Au 納米結構的催化活性，從而提高了O2的生成及緩解了腫瘤的缺氧。氧氣的持續產生緩解了腫瘤部位的缺氧狀況，提高放射治療的療效。

2.2 光療法

近年來，光療法逐漸發展成為腫瘤精準治療的新興手段。光療主要包括光熱治療（photothermal therapy，PTT）和光動力治療（photodynamics therapy，PDT）。PTT 的治療作用僅發生在NIR 激光照射和PTT 藥物積累的病變部位，具有選擇性高、操作簡單、侵襲性小、低/無全身毒性的獨特優勢。2D NMs 在NIR 照射下表現出等離子體效應，有利于光能轉化為熱能，被認為是理想的PTT 材料。Yang 等人［16］首次發表了碳納米材料（包括碳納米管、C60、石墨烯等）在體內實現癌癥PTT 的研究。其制備了PEG-石墨烯，結果顯示在4T1、KB和U87MG 荷瘤小鼠中，PEG-石墨烯通過高滲透長滯留效應聚集在腫瘤部位，隨后使用適當功率的808 nm 激光器照射腫瘤部位5 min，治療后腫瘤完全消融。近些年，黑磷（Black phosphorus，BP）展現出優異的PTT 治療潛力，Wang 等人［17］證明BP 的量子產率可達0.91，在低劑量、低光強下，BP 對腫瘤生長也有明顯抑制作用，此外，BP 易于降解為生物相容性磷，對人體更安全。

PDT 是一種利用光敏劑在光照下通過產生ROS 介導癌細胞死亡的方法，與化療和放療相比，PDT 的副作用更少，靶向性更好，PDT 已成為臨床應用日益廣泛的治療方法。腫瘤局部缺氧、1O2壽命短、作用面積有限是PDT 的不利障礙，導致療效大大降低。因此，一些研究者通過改善腫瘤缺氧狀況來提高PDT 的療效。Fan 等［18］報道了一種攜帶pH 響應發光成像納米探針的MnO2納米片，MnO2納米片在腫瘤酸性條件下還原為Mn2+，釋放出大量的O2，同時，納米探針為腫瘤的精確定位提供了高分辨率發光成像引導，取得了良好的精準治療效果。

2.3 聲動力療法

聲動力療法（Sonodynamic therapy，SDT）是由PDT 發展而來的，SDT 利用聲源刺激和聲敏化劑產生ROS 并殺死腫瘤。由于激光對一些深層組織的穿透能力差會影響PDT 的療效。作為光的替代品，超聲波不僅對人體安全，更重要的是，它對組織的穿透更深，可達10 cm。Dai 等［19］報道將二維超薄石墨烯與TiO2納米增敏劑集成制備出MnOx/TiO2-GR-PVP，以提高半導體TiO2納米增敏劑的聲催化效率。石墨烯優異的電導率促進了TiO2中電子（e-）和空穴對（h+）的隔離，避免了體外超聲照射后它們的重新融合。因此，SDT 的作用增強了。結果顯示，雙重療效消融了腫瘤。

3 基因精準治療

基因治療是指將外源正確基因導入靶細胞，治療因基因缺陷和異常引起的疾病，從而達到分子水平上的精準治療目的。2D NMs 由于其低毒性、高負載量和良好的生物相容性，被認為是優良的基因治療載體。最近，Liu 等人［20］制備出一種多功能超薄2D 配位聚合物納米片（Coordination polymer，CPs），CPs 納米片既可以作為基因治療的有效DNAzyme 納米載體，也可以作為耐缺氧I 型PDT的固有光敏劑，負載DNAzyme 的CP 納米片對早期生長反應因子表現出極好的腫瘤細胞靶向基因沉默，信使RNA 在人類乳腺癌細胞中被抑制了84%，而在正常人類乳腺上皮細胞中僅被抑制了6%，經荷瘤小鼠尾靜脈注射后，在光照射下，負載二氫卟吩E6 修飾DNAzyme 的CP 納米片具有較高的抗腫瘤療效（腫瘤消退88.0%），顯示了一個具有高效選擇性基因沉默和腫瘤PDT 的治療平臺。

4 免疫精準療法

免疫治療是利用患者固有免疫系統識別、攻擊和破壞腫瘤細胞的一種革命性的癌癥臨床治療新方法，在預防腫瘤轉移和復發方面具有很好的臨床療效?，F有的免疫療法包括檢查點阻斷免疫療法、過繼細胞療法和癌癥疫苗等。近年來，2D NMs 在癌癥免疫治療中的應用也成為了研究熱門。Loftus 等人［21］使用納米級GO 激活自然殺傷細胞（Natural killer，NK），通過刺激CD16 NK 細胞受體成功地誘導了NK 細胞的激活，激活效果優于單獨抗體的激活效率。He 等人［22］利用紅細胞膜修飾2D MoSe2納米片（RBC-MoSe2）成功激活腫瘤相關抗原的生成，觸發細胞毒性T 淋巴細胞，沉默PD-1/PDL1 通路，避免免疫逃逸。并且RBC-MoSe2納米片具有良好的生物相容性和較高的光熱轉化能力，激光照射下，小鼠腫瘤溫度達到53.5℃，影像學顯示PTT 治療后21 天RBC-MoSe2組腫瘤體積最小，成像數據提示RBC-MoSe2 組腫瘤細胞死亡。

5 小結與展望

2D NMs 的優異特性使其在癌癥精準治療方面具有巨大的潛力。目前基于2D NMs 開發的癌癥精準治療策略均在動物實驗水平被證實可有效地提高腫瘤治療效率，例如實現腫瘤的精準靶向和藥物的控釋，降低化療副作用；改善腫瘤微環境，減少電離輻射提高放射治療效果；光療、聲療等新療法實現局部精準治療，降低對正常組織的傷害；基因治療在分子水平上實現精準治療等。多種治療方案聯合療法被證實為更高效的治療策略，基于2D NMs 的多功能納米治療平臺已成為未來的發展趨勢。但是，2D NMs 的生物安全性及代謝生物學還缺乏深入研究，因此在未來的研究中需加強2D NMs 長期生物毒性及體內代謝數據的觀察及研究。加速2D NMs 的臨床應用，還需進一步大量廣泛的臨床試驗，對其進行不斷的驗證與改進。2D NMs 具有融合生物成像檢測、藥物遞送系統及直接治療試劑為一體的潛力，為癌癥精準醫療提供強大的工具，加速2D NMs 的開發和研究為癌癥患者帶來新的曙光。