加味四物湯治療痛風伴高尿酸血癥患者的療效研究

潘張磊，胡喜姣，王柯，宋寒冰，王瑞珩*

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.佳木斯大學第一附屬醫院，黑龍江 佳木斯 154002；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

近年來，隨著我國居民飲食習慣的改變，飲食中動物蛋白類食物種類和含量顯著增加，導致高尿酸血癥和痛風越來越常見[1]。Meta分析顯示，中國痛風總體患病率為1.1%，其已成為我國第二大代謝類疾病[2]。痛風的發生與高尿酸血癥密切相關，后者的主要病因是由于尿酸生成增多和排泄減少引起的。流行病學研究顯示，高尿酸血癥患者有近5%～12%進一步演變為痛風[3]，尿酸晶體沉積在關節或者軟組織會誘發急性炎癥性關節炎(痛風耀斑)[4]或痛風石，表現為有組織的MSU晶體，周圍有慢性肉芽腫性炎癥組織[5]。痛風引起的關節炎反復發作、腎臟病變并進一步伴發冠心病、動脈硬化、高血壓、糖尿病等，嚴重影響患者的健康狀況和生活質量。因此，該疾病在臨床確診后應及時開展治療，以避免病情進一步加重而帶來不良后果。

四物湯來源于《太平惠民合劑局方》，由川芎、熟地黃、白芍、當歸4味藥材配伍而成，是中醫養血、補血的經典方劑[6]。有研究報道四物湯加味桃仁、紅花等藥味后與二妙方或六君子湯聯用具有顯著的降尿酸功效[7]，目前有關加味四物湯治療痛風伴高尿酸血癥患者的療效研究較少。為此，本研究以黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院為依托單位，選取2015年9月—2019年5月期間收治的113例痛風伴高尿酸血癥患者進行研究，分析加味四物湯治療對患者的療效及關節炎癥的改善。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用分層抽樣法抽選2015年9月—2019年5月期間收治的113例痛風伴高尿酸血癥患者納入研究。其年齡46～76歲，均齡(60±15)歲，其中包括女性24例，男性89例。平均疾病周期(19±4)年。所有研究均取得黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院倫理委員會批準。

其中對照組55例，觀察組58例，采用雙盲法研究。觀察組中包括男性46例，女性12例，平均年齡(59±11)歲；對照組男性43例，女性12例，平均年齡(61±15)歲。兩組的一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，可繼續進行后續比較分析。

1.2 診斷標準

正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L。

1.3 納入標準

①符合《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》中痛風伴高尿酸血癥的診斷標準[8]；②入組前痛風均處在緩解期；③年齡皆>18歲；④尿酸水平≥480 μmol/L；⑤無免疫缺陷或自身免疫??；⑥符合中醫血虛型癥候：面色萎黃，皮膚不潤，脈虛且舌質淡??；⑦患者及其家屬均簽署的知情同意。

1.4 排除標準

①妊娠期或者哺乳期女性；②存在嚴重心、肝、腎并發癥；③無法獲取完整臨床資料者；④存在精神類疾??；⑤存在用藥禁忌證者。

1.5 治療方法

所有患者均維持痛風膳食。原則包括：①限制總能量以幫助患者保持適宜體質量；②控制食物中嘌呤攝入量；③減少果糖攝入，同時盡量攝入足夠的碳水化合物。

對照組給予四妙丸(吉林紫鑫藥業股份有限公司，國藥準字Z22024960)，每日早晚各口服1次。觀察組給予由黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院制劑室制作的中藥加味四物湯(組成：當歸12 g，牛膝9 g，萆薢9 g，熟地黃15 g，桃仁6 g，川芎10 g，土茯苓6 g，蒼術15 g，白芍9 g，每日1劑，水煎取汁300 mL)每日 2次，每次1袋，每袋150 mL。治療期間如若無不良反應，持續觀察并治療6個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 尿酸水平

分別抽取治療前與治療后各組患者空腹時的靜脈血，3 600 r/min離心15 min分離血清，并用全自動生化分析儀進行尿酸水平分析。

1.6.2 尿酸達標率

當尿酸水平<360 μmol/L則表明尿酸水平達標，同時記錄并比較各組尿酸達標人數。

1.6.3 尿酸鹽沉積

檢測時，患者仰臥平躺在臺面上，雙腳置于跖屈位置。從顱尾側方進行掃描，位置在踝關節至大腳趾遠端約5 cm處。一次采集中分別在128 mm×0.6 mm、30 cm視野、0.7傾斜度的位置對踝關節和足部進行軸向掃描。X光管1號在80 kv/260 mA下工作，2號光管在140 kv/130 m下工作。圖像重建的骨骼算法，512像素的矩陣，以0.75 mm的切片、0.5 mm的增量。在圖像存檔和通信系統中，這些圖像被視為0.75 mm的切片和重構的3 mm切片。所有成像數據在研究結束時由兩個獨立閱讀器進行分析。

1.6.4 骨侵蝕評分

癥狀體征評分標準：①關節腫脹：3分為皮膚緊，關節重度腫脹，骨標志消失；2分為骨標志不明顯、關節中度腫；1分為皮膚紋理變淺、關節輕度腫、關節的骨標志仍明顯；0分為無腫脹；②關節疼痛：采用視覺模擬評分法(VAS)。使用一面標有10個刻度的游動標尺，分別對應0～10分，“0”分表無痛，“10”分表劇烈疼痛，醫師根據患者標出的位置評估分數。0級表無痛為0分，1～3級表輕度疼痛計1分；4～6級表中度疼痛計2分；7～9級表嚴重疼痛計3分；10級表劇烈疼痛計4分。③關節壓痛：3分為壓擠關節時嚴重疼痛，痛不可觸，重度壓痛；2分為患者尚能忍受，中度壓痛，皺眉不適等；1分為患者稱有痛、輕度壓痛；0分為無壓痛。

1.6.5 有效率評估

在治療結束后對各組開展總有效率評估：總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。評估標準：關節疼痛、壓痛等癥狀改善50%～80%，且血尿酸有一定降低為有效；當其>80%，且血尿酸恢復正常水平為顯效；如未達到上述標準為無效。

1.7 統計學處理

選擇SPSS18.0統計軟件，采用卡方檢驗對計數資料進行統計分析并以n(%)表示，采用兩獨立樣本t檢驗對計量資料進行統計分析并以均數±標準差表示，當P<0.05時為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后的尿酸水平對比

治療前，對照組與觀察組的尿酸水平無顯著差異(P>0.05)；治療后，對照組與觀察組的尿酸水平較治療前均顯著降低(P<0.05)，觀察組與對照組比較，其血清尿酸水平亦顯著降低(P<0.05),見表1。

表1 兩組痛風伴高尿酸血癥患者治療前后的尿酸水平對比

2.2 兩組尿酸達標率對比

觀察組有42例患者治療后尿酸達標，達標率為72.4%，對照組有30例患者尿酸達標，達標率為56%。觀察組尿酸達標率顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

2.3 兩組尿酸鹽體積及骨侵蝕評分

治療前，對照組與觀察組的尿酸鹽體積(DECT-雙能量計算機斷層掃描)比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，對照組與觀察組的尿酸鹽體積較治療前均顯著降低(P<0.05)，且觀察組尿酸鹽體積水平較對照組顯著降低(P<0.05)，見表3。

表2 兩組痛風伴高尿酸血癥患者治療前后的尿酸達標率對比

治療前，對照組與觀察組的CT侵蝕評分(CT-電子計算機斷層掃描)比較無顯著差異(P>0.05)。治療后，對照組與觀察組的CT侵蝕評分均呈下降趨勢，觀察組CT侵蝕評分較對照組顯著降低(P<0.05),見表3。

CT侵蝕評分結果在X線攝影結果中得到了進一步的驗證。治療后，兩組的平片侵蝕評分均呈下降趨勢。觀察組平片侵蝕評分較對照組顯著降低(P<0.05)?？梢?，加味四物湯治療較對照組顯著改善患者的骨侵蝕情況。

治療后，兩組的平片關節間隙狹窄評分均明顯改善。觀察組平片關節間隙狹窄評分較對照組顯著降低(P<0.05)?？梢娂游端奈餃委煂τ陉P節間隙狹窄具有明顯的改善作用,見表3。

表3 兩組痛風伴高尿酸血癥患者尿酸鹽體積及骨侵蝕評分比較分)

2.4 兩組的總有效率對比

對照組與觀察組總有效率分別為60%和74%，并且組間之間差異具有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組痛風伴高尿酸血癥患者的總有效率對比(例)

3 討論

痛風是一種由體內尿酸池升高引起的炎癥性關節炎且血清尿酸(SUA)水平持續升高[9]。當SUA超過6.8 mg/dL，MSU晶體形成并在關節中沉積，引起強烈的疼痛感[10]。痛風伴高尿酸血癥患者若沒有得到適當的治療，痛風性關節炎進一步發展為痛風石、關節破壞和持續疼痛并成為一種慢性的身體殘疾。同時，痛風伴高尿酸血癥患者常伴有高血壓、糖尿病、腎功能受損和心血管疾病，而SUA的持續升高可能是這些常見合并癥的獨立危險因素[11]。

痛風與高尿酸血癥在中醫中并無具體名稱，但其均屬于“痹癥”范疇[12]，多是由于先天稟賦不足，食失調攝致脾失健運[13]。目前臨床治療多采用促進尿酸排泄和抑制尿酸生成藥物[14]。同時，元代朱丹溪早在其《格致余論》中便對“痛風”做了相關闡明，其認為風、痰、濕、瘀等乃是痛風的主要病因病機。李東垣亦指出：“痛風多屬血虛，然后寒熱得以侵之”，而后，明代張介賓、孫一奎、清初喻嘉言等皆宗其說[15]。因此，中醫臨床根據其證候將其分為瘀熱阻滯型、濕熱蘊結型、肝腎陰虛型、痰濁阻滯型等，“燥濕化痰、行氣活血、理氣寬中”是其常見中醫治則，如臨床常用的四妙丸，其由川牛膝、薏苡仁、蒼術、黃柏組成，全方具有活血通絡、燥濕健脾、利濕除痹、清下焦濕熱之功效[16]。WANG等[17]采用現代藥理學實驗也證實四妙丸可通過同時下調肝臟黃嘌呤氧化酶(XOD)和腎臟尿酸鹽轉運蛋白(URAT1)的表達來降低血清尿酸濃度。

目前，市面主要流通的四物湯藥方劑取自《太平惠民合劑局方》，但其最早見于唐朝的藺道人著的《仙授理傷續斷秘方》，全方由川芎、熟地黃、白芍、當歸為主要原料配伍而成[18]。研究結果顯示，四物湯加味桃仁、紅花等藥味后可調節患者氧化應激指標及其血清中相關炎癥因子水平，從而改善患者的生活質量[19]，桃紅四物湯聯合六君子湯可有效降低高尿酸血癥患者的血清尿酸水平，避免應用西藥帶來的不良反應[20]。本次研究的加味四物湯中，以川芎、熟地黃、當歸、白芍四物補養陰血，加味蒼術健脾燥濕，萆薢分清別濁，土茯苓清熱除濕以及桃仁、牛膝活血逐瘀。本研究納入血虛型痛風伴高尿酸血癥患者，結果顯示經加味四物湯治療后能夠降低血清中尿酸水平。

雙能量計算機斷層掃描(DECT)是痛風成像的最新技術，該技術使用特定的顯示算法，為不同的化學材料分配不同的顏色[21]。DECT在評估痛風患者的MSU晶體沉積方面具有良好的可重復性[22]。通過將掃描時生成的常規電子計算機斷層掃描(CT)圖像可視化，DECT也成為骨侵蝕評估的有效手段[23]。本研究通過DECT結合CT評估痛風伴高尿酸血癥患者的尿酸鹽沉積及骨質侵蝕等情況。因此，現代藥理學結果亦證明經加味四物湯治療后能夠顯著改善DECT尿酸鹽體積、CT侵蝕評分、平片侵蝕評分、平片關節間隙狹窄評分，從而顯著提高了治療血虛型痛風伴高尿酸血癥的總有效率。

綜上，加味四物湯治療痛風伴高尿酸血癥，可有效降低患者血清尿酸水平，提高患者尿酸達標率，進一步通過減少尿酸關節炎沉積，改善關節間隙狹窄及骨侵蝕情況緩解患者痛風性關節炎。