侖伐替尼聯合經導管動脈栓塞化療治療老年原發性肝癌的療效

李冰，馬南，楊勝楠，田蕊#

鄭州大學第一附屬醫院1老年綜合二科，2介入科，鄭州4500520

原發性肝癌是全球發病率較高的惡性腫瘤之一，好發于老年群體，預后極差，在腫瘤病死率中居第3 位[1]。中國是原發性肝癌高發國家，每年約有50 萬新增病例，約占全球55%，每年約有40 萬人因肝癌死亡，約占全球50%[2]。因此，原發性肝癌不僅是全球更是中國的主要公共衛生問題。手術切除是早期原發性肝癌患者的首選治療方案，因原發性肝癌發生隱匿，病程進展迅速，患者被確診時多已處于中晚期，錯失了手術治療最佳時機，所以臨床選擇經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但單純TACE 治療存在一些缺陷，如腫瘤組織滅活不完全等，尚需靶向藥物輔助治療[3]。侖伐替尼作為新型的分子靶向藥物，能有效抑制腫瘤增殖和新生血管生成，是用于肝癌的一線藥物[4]，但目前關于侖伐替尼聯合TACE在老年原發性肝癌中療效的研究較少，尤其是對甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的影響研究更少，因此，本研究對以上問題進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年6 月至2020 年8 月在鄭州大學第一附屬醫院接受治療的老年原發性肝癌患者的病歷資料。納入標準：①參考《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》[5]，結合穿刺病理或臨床癥狀診斷為原發性肝癌；②年齡60～75 歲，病歷資料齊全；③不愿或不能耐受外科手術或肝移植；④重要臟器功能正常，具有TACE 治療指征。排除標準：①嚴重精神、意識障礙，不能自主配合完成治療；②其他惡性腫瘤病史；③對本研究藥物過敏；④凝血功能障礙；⑤存在遠處轉移。根據納入、排除標準，共納入94 例老年原發性肝癌患者，按治療方案不同分為對照組60 例和觀察組34 例。對照組中，男33例，女27 例；年齡60～75 歲，平均（69.17±3.27）歲；腫瘤直徑1.5～5.0 cm，平均（3.14±0.36）cm；Child-Pugh 分級：A 級34 例，B 級26 例。觀察組中，男19例，女15 例；年齡60～75 歲，平均（69.24±3.16）歲；腫瘤直徑2.0～5.0 cm，平均（3.16±0.41）cm；Child-Pugh 分級：A 級20 例，B 級14 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受TACE 治療，具體方法：患者取平臥位，在局部麻醉下進行手術；采用Seldinger穿刺技術，股動脈穿刺成功后，借助透視儀，對腸系膜上動脈、脾動脈、肝動脈等進行動脈造影，了解腫瘤位置、血供等情況，選擇性將微導管置入腫瘤內部供血的靶動脈，經導管緩慢注入洛鉑+表柔比星+雷替曲塞3 種藥物，用藥劑量根據患者個體情況而定，注射結束后利用碘化油及明膠海綿進行栓塞及止血。TACE術后均予以保肝、抑酸等常規治療。

觀察組患者接受侖伐替尼聯合TACE 治療，TACE 方法同對照組。侖伐替尼用法：于TACE 術后1 周內開始口服分子靶向藥物侖伐替尼，口服劑量每次8～12 mg，每日1次（體重＜60 kg 患者，每日8 mg；體重≥60 kg 患者，每日12 mg），治療終點為腫瘤進展或無法耐受。

所有患者服藥6～8 周后，接受CT 或MRI 評估療效，采用復診、電話、上門隨訪等方式，每2 個月隨訪1 次，隨訪至2021 年8 月或患者死亡。

1.3 觀察指標

①臨床療效：治療6～8 周后進行影像學復查，根據其結果結合實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。CR：目標病灶全部消失；PR：較基線病灶長徑總和縮小≥30%；PD：出現新病灶或者較基線病灶長徑總和增大≥20%；SD：較基線病灶長徑總和縮小但未達到PR，或增大但未達到PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②肝功能指標：于治療前、治療6～8 周后采集患者靜脈血3 ml，待血液凝結后置于轉速為3000 r/min 離心機中進行離心操作，得到上清液，應用ROCHE 全自動生化分析儀，酶動力學法測定天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平，采用重氮法測定總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平。③免疫功能指標：于治療前、治療6～8 周后采集患者靜脈血3 ml，通過DxFLEX 型流式細胞儀采用流式細胞術測定CD3+、CD4+及CD8+T 細胞水平。④血清腫瘤標志物：抽取患者治療前、治療6～8 周后血液標本，離心得到血清，利用ROCHE 全自動電化學發光免疫分析測定儀及配套試劑盒，采用電化學發光法測定血清AFP、CEA 水平，主要操作均嚴格按照試劑盒說明書執行。⑤不良反應：根據世界衛生組織（WHO）化療藥物不良反應評價標準[7]分為0～4 級。⑥預后：記錄總生存時間（overall survival，OS）和疾病進展時間（time to progression，TTP）。

1.4 統計學分析

采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析。計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者治療期間均未出現治療相關的死亡病例。觀察組患者ORR、DCR分別為44.12%（15/34）、67.65%（23/34），分別高于對照組的23.33%（14/60）、45.00%（27/60），差異均有統計學意義（χ2=4.395、4.471，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 肝功能指標的比較

治療前，兩組患者血清AST、TBIL、ALT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清AST、TBIL、ALT水平均較本組治療前升高，且觀察組患者血清AST、TBIL、ALT 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肝功能指標的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者肝功能指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時間對照組比較，P＜0.05

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2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+及CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均較本組治療前升高，CD8+水平均較本組治療前降低，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較（%，±s）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較（%，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時間對照組比較，P＜0.05

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2.4 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清AFP、CEA 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清AFP、CEA 水平均較本組治療前降低，且觀察組患者血清AFP、CEA 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時間對照組比較，P＜0.05

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2.5 不良反應發生情況的比較

治療6～8 周，對照組患者不良反應總發生率為70.00%（42/60），與觀察組患者的79.41%（27/34）比較，差異無統計學意義（χ2=0.985，P＞0.05）。（表5）

表5 治療6～8 周兩組患者的不良反應發生情況

2.6 預后情況的比較

觀察組患者TTP、OS 均優于對照組患者，差異均有統計學意義（χ2=3.184、2.974，P＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 對照組（n=60）與觀察組（n=34）原發性肝癌患者的TTP曲線

圖2 對照組（n=60）與觀察組（n=34）原發性肝癌患者的OS曲線

3 討論

TACE 是目前無法手術切除的中晚期原發性肝癌患者的首選治療手段，但單純的TACE 治療存在缺陷，仍有腫瘤殘留，術后容易復發和轉移。研究發現，在TACE 基礎上加用抑制血管再生藥物治療，可有效降低復發率，抑制腫瘤轉移[8]。2018 年在中國批準上市的新型分子靶向藥物侖伐替尼為肝癌的治療提供了新選擇，其在肝癌中的作用機制廣泛，可抑制血小板衍生生長因子受體α、血管內皮生長因子受體1～3、成纖維細胞生長因子受體1～4，并且對腫瘤增殖及血管生成的通路具有調控作用，目前已成為肝癌的一線治療藥物[9-10]。本研究發現，觀察組患者治療后療效更顯著，TTP、OS均延長，與對照組比較差異明顯，與既往研究結論相似[11]。提示通過TACE 直接將化療藥物注入腫瘤的供血動脈，促使腫瘤組織缺血缺氧而起到抗腫瘤作用，結合侖伐替尼抑制新生血管生成，彌補TACE 的缺陷，從而提高治療效果，改善預后。

惡性腫瘤細胞具有無限增殖的特性，這是區別良、惡性腫瘤的最大特征[12]。AFP 參與了腫瘤細胞增殖、侵襲等過程，與肝癌、胃癌、肺癌等多種腫瘤發生、發展關系密切，高達70%的肝癌患者血清中AFP 表達異常升高，可作為監測療效及預后的敏感指標[13-14]。CEA在多種惡性腫瘤中均有不同程度升高，是較廣譜的腫瘤標志物[15]。本研究中，治療后觀察組患者血清AFP、CEA水平下降幅度更大，說明老年原發性肝癌患者血清AFP、CEA呈高水平表達，經過TACE后可降低，且在TACE基礎上加用侖伐替尼增強了抗腫瘤效果。細胞免疫是抑制腫瘤發生、發展的主要機制之一，CD3+T淋巴細胞是主要的免疫細胞，分為CD4+和CD8+兩個亞群，正常情況下二者處于平衡狀態[16]。在腫瘤發生過程中，抑制性T淋巴細胞CD8+升高，從而抑制了具有殺傷活性的CD4+的產生，導致患者免疫功能降低[17]。本研究中，治療后觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），充分證實了侖伐替尼聯合TACE治療老年原發性肝癌患者的細胞免疫功能得到較好改善。老年原發性肝癌患者均存在肝功能受損，主要表現為AST、TBIL、ALT 水平上升，本研究中，治療后兩組患者血清AST、TBIL、ALT水平均升高，而觀察組血清AST、TBIL、ALT水平均低于對照組（P＜0.05），說明TACE術后患者肝功能會進一步損傷，而侖伐替尼聯合TACE 治療可能有助于降低老年原發性肝癌患者肝功能損傷程度。TACE會阻斷肝動脈對肝臟的血供，導致肝組織缺血加重，從而加重肝損傷，而聯合侖伐替尼治療降低肝功能受損程度，其原因可能與侖伐替尼通過抑制肝癌細胞增殖、分化從而緩解肝功能惡化有關[18]。侖伐替尼常見不良反應有高血壓、蛋白尿、腹瀉等，觀察組較對照組比較，最常見的不良反應為高血壓，給予降壓藥后血壓可控制，不增加嚴重不良反應。受侖伐替尼在國內上市時間的影響，本研究樣本量少及觀察時間較短，仍需深入研究并長期隨訪以證實。

綜上所述，侖伐替尼聯合TACE 治療老年原發性肝癌可獲得顯著效果，可顯著降低AFP、CEA 水平，抑制腫瘤進展，且聯合治療不增加嚴重不良反應，值得推薦。