間皮素、糖類抗原125 單獨及聯合檢測對卵巢癌的診斷價值及臨床意義

李荔枝，譚亞琴

1內蒙古科技大學包頭醫學院，內蒙古 包頭014040

2包頭市腫瘤醫院腫瘤內科，內蒙古 包頭0140300

卵巢癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，因其發病隱匿、早期常無明顯癥狀，初步診斷時，60%以上的卵巢癌患者因腫瘤進展并伴有腹膜轉移或腹腔積液已進入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），5年生存率僅為29%[1]，相比之下，早期卵巢癌患者的5 年總生存率為92%[2]，但僅19%的卵巢癌患者在早期（Ⅰ～Ⅱ期）確診[1]，因此提高早期診斷率對卵巢癌患者的預后至關重要。國內外大量臨床研究數據提示，動態監測糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平對卵巢癌的診療有很好的指導作用。研究發現，CA125的診斷靈敏度較高，適用于篩查，但特異度較低，與其他標志物聯合更利于卵巢癌療效評價[3]。間皮素是一種與腫瘤侵襲有關的細胞表面抗原，在卵巢癌中過表達，被認為在細胞存活、增殖、腫瘤進展和黏附中發揮作用[4]。Coelho 等[5]明確了間皮素是卵巢癌腹膜轉移多步驟中的一個關鍵蛋白，證明了其可在原發卵巢高級別漿液性癌（highgrade serous carcinoma，HGSC）腹膜轉移中過表達，并發現CA125、間皮素復合體在腹膜轉移中發揮重要作用。Shen 等[6]研究表明間皮素可作為有用的診斷標志物。本研究探討間皮素、糖類抗原125單獨及聯合檢測對卵巢癌的診斷價值及臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年11 月至2021 年10 月包頭市腫瘤醫院收治的卵巢癌患者。納入標準[7-8]：①均經病理學檢查確診為卵巢癌；②影像學檢查有可測量的病灶，無法行手術治療的患者行紫杉醇聯合鉑類化療；③既往沒有其他系統疾病，包括糖尿病、心血管疾病、肝腎疾病、血液系統疾病等；④臨床資料完整。排除標準：①合并其他炎癥或感染性疾病，近期接受過抗感染治療；②合并其他原發性惡性腫瘤；③妊娠期、哺乳期或月經期女性；④合并嚴重肝腎疾病、骨髓、血液系統疾病或自身免疫性疾病等；⑤口服影響血小板、凝血或止血功能的藥物；⑥年齡＞80 歲，接受姑息治療；⑦美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分＞2分；⑧合并肺結核、盆腔結核等結核相關疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入58 例卵巢癌患者，作為卵巢癌組，年齡29～73 歲，平均（54.44±9.91）歲，均為上皮性卵巢癌；國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅱ期9 例，Ⅲ～Ⅳ期49 例；治療方法：手術治療28 例，化療30 例，化療患者年齡34～70 歲，平均（54.50±9.37）歲。同期選取于包頭市腫瘤醫院進行體檢的健康女性。納入標準：①年齡25～70歲；②均行婦科超聲檢查，檢查結果為正常；③既往無其他系統疾病，包括糖尿病、心血管疾病、肝腎疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤等；④近1 個月未使用任何藥物。排除標準：①合并其他炎癥或感染性疾病，近期接受過抗感染治療；②既往診斷為生殖系統良惡性疾??；③妊娠期、哺乳期或月經期女性；④有卵巢癌家族史；⑤年齡＞30 歲仍未生育；⑥月經初潮年齡＜10 歲或絕經年齡＞60 歲；⑦肥胖、吸煙或有不良嗜好。依據納入和排除標準，本研究共納入45 例健康體檢者作為對照組，年齡32～71 歲，平均（53.25±9.23）歲。卵巢癌組患者和對照組受試者年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

化療前抽取所有受試者空腹外周靜脈血4～5 ml、晨起中段尿10 ml，再次抽取卵巢癌組化療患者第3 個周期化療前（默認為化療后）空腹靜脈血4～5 ml、晨起中段尿10 ml，所有標本3000 r/min 離心5 min，取上層血清，置于-70 ℃環境中保存待測，采用酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測所有受試者血清、尿液間皮素水平，采用化學發光法檢測卵巢癌組患者血清CA125 水平。所有化療患者化療前均進行影像學檢查，均存在可測量病灶，在第3 個周期化療前（默認為化療后）進行與化療前相同的影像學檢查，將影像學檢查中可測量病灶長徑作為觀察指標，比較化療前后影像學可測量病灶長徑、血清CA125 水平、間皮素水平變化情況。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0 軟件對所有數據進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估血清間皮素、CA125 單獨及聯合檢測對卵巢癌的診斷價值，CA125 正常值范圍0～35 U/ml，以超過正常值上限為陽性；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 間皮素水平的比較

卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者血清、尿液間皮素水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1、表2）

表1 對照組受試者和卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

表1 對照組受試者和卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

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表2 不同FIGO 分期卵巢癌患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

表2 不同FIGO 分期卵巢癌患者血清、尿液間皮素水平的比較（ng/ml，±s）

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2.2 血清、尿液間皮素對卵巢癌的診斷效能

尿液間皮素診斷卵巢癌的AUC為0.861（95%CI：0.794～0.929），高于血清間皮素的0.701，尿液間皮素診斷卵巢癌的特異度較高，診斷價值較好。（表3、圖1）

表3 血清、尿液間皮素對卵巢癌的診斷效能

圖1 血清間皮素、尿液間皮素診斷卵巢癌的ROC曲線

2.3 血清間皮素、CA125 單獨及聯合檢測對卵巢癌陽性檢出率的比較

血清CA125 對卵巢癌的診斷陽性率為58.6%（34/58），與血清間皮素的50.0%（29/58）比較，差異無統計學意義（χ2=0.869，P＞0.05）；血清間皮素+CA125 聯合檢測對卵巢癌的陽性檢出率為75.9%（44/58），高于二者單獨檢測，差異均有統計學意義（χ2=8.315、3.914，P＜0.05）。

2.4 卵巢癌化療患者間皮素、血清CA125 水平和影像學可測量病灶長徑的比較

化療后，卵巢癌患者血清CA125 水平明顯低于本組化療前，可測量病灶長徑明顯短于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.01）?；熀?，卵巢癌化療患者血清間皮素水平明顯高于本組化療前，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 化療前后30 例卵巢癌化療患者間皮素、血清CA125水平和影像學可測量病灶長徑的比較

3 討論

2020 年全球癌癥統計報告中顯示，卵巢癌發病率和病死率均居女性惡性腫瘤第八位，病死例數20.7 萬，病死率5.4/10 萬，較2018 年（病死例數18.5 萬，病死率4.9/10 萬）有上升趨勢[9-10]。卵巢癌仍然是威脅女性生命健康的重要因素，早發現、及時治療對改善卵巢癌患者的預后十分關鍵，因此，探討一種早期診斷、療效評價、疾病監測及預后評估的高效腫瘤標志物，可為卵巢癌患者帶來新希望。

CA125 是一種表達于卵巢上皮細胞表面的糖蛋白。國內外多項研究表明，CA125 是診斷卵巢癌的可靠標志物，被廣泛應用于卵巢癌的診斷中[3,11-12]。同時也有研究發現，血清CA125 診斷卵巢癌的特異度較低，CA125 單獨檢測并不是一種精準的檢測方法，與其他標志物聯合檢測可提高對卵巢癌的診斷效能[1,13]。本研究比較化療前后卵巢癌患者血清CA125 水平變化，結果顯示，化療后卵巢癌患者血清CA125 水平明顯降低，影像學檢查可測量病灶長徑明顯短于本組化療前，可見CA125 水平的變化與腫瘤直徑的變化具有一致性，表明血清CA125 與腫瘤負荷有相關性，肯定了其在卵巢癌療效評價中的重要作用。

間皮素是Pastan 等在1992 年發現的一種腫瘤分化抗原，也是一種糖磷脂酰肌醇連接的細胞表面糖蛋白[14]。有研究發現，間皮素僅在胸膜、腹膜和心包的間皮細胞中正常表達，在多種惡性腫瘤中異常高表達，其在間皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌中的表達明顯上調[15]。Hassan 等[16]研究發現，21例卵巢癌患者中有14 例（67%）血清間皮素水平升高。Ok?a 等[17]研究結果顯示，血漿、腹腔液間皮素水平與腫瘤組織中間皮素表達情況有關，且間皮素水平與CA125 水平呈正相關。Sandow 等[18]進行的一項關于卵巢癌尿液中新標志物檢測的研究中發現了間皮素的表達，表明尿液間皮素可能與血清間皮素有相似的診斷意義。本研究比較58 例卵巢癌患者和45 例健康女性受試者的血清、尿液間皮素水平，結果顯示，卵巢癌組患者血清、尿液間皮素水平均明顯高于對照組，再次證實了間皮素在卵巢癌中高表達；ROC 曲線顯示，血清間皮素以4.794 ng/ml 為最佳截斷值，靈敏度為50.0%，特異度為88.9%；尿液間皮素以2.426 ng/ml 為最佳截斷值，靈敏度為65.5%，特異度為93.3%。尿液間皮素診斷卵巢癌的特異度較高，表明尿液間皮素對卵巢癌具有更高的診斷價值。

Hanaoka 等[7]研究中顯示，128 例上皮性卵巢癌患者中有88 例（68.8%）血清間皮素高表達，且與患者較短的無進展生存期和總生存期有關；該研究還發現，與初診時相比，45 例復發性上皮性卵巢癌患者血清間皮素水平降低，并通過觀察復發性卵巢癌化療過程中間皮素水平變化發現，部分患者的臨床療效與間皮素水平變化存在差異，與本研究結果相似。本研究結果發現，化療后，卵巢癌患者血清CA125 水平明顯低于本組化療前，可測量病灶長徑明顯短于本組化療前，但卵巢癌患者血清間皮素水平明顯高于本組化療前，表明間皮素水平變化與血清CA125 水平、臨床療效不具有一致性，在卵巢癌患者療效評價中血清間皮素與CA125 水平并不呈正相關，間皮素在卵巢癌療效評價中的價值還需更多的數據支持。Coelho 等[5]研究顯示，間皮素通過調節凋亡抵抗、錨定非依賴性細胞生長、侵襲和間皮清除來促進卵巢癌細胞的轉移。本研究結果表明化療后卵巢癌患者間皮素水平升高可能預示著腫瘤仍具有復發或轉移的可能，可能與患者較短的生存期相關，但還需要擴大樣本量、延長觀察時間來進一步探討。

綜上所述，尿液間皮素診斷卵巢癌的特異度較高，可作為一種簡單、高效、無創的卵巢癌診斷方法，血清間皮素聯合CA125 檢測提高了卵巢癌的診斷效能。血清間皮素在患者療效評價中與血清C125 水平、臨床療效不具有一致性。