傾向性評分匹配法輔助評估不同腫瘤細胞減滅術治療上皮性卵巢癌的效果

張利珍，周傳亞，張新麗

濮陽市婦幼保健院婦科，河南 濮陽4570000

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的主要治療方法是腫瘤細胞減滅術聯合化療，目的是盡可能切除全部原發瘤和轉移瘤，抑制腫瘤進展，從而延長患者的生存時間[1]。但早期EOC 的診斷率較低，多數EOC 患者確診時已處于中晚期，常伴有多器官轉移，初始腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS）難以獲得較高的減瘤滿意率，臨床獲益有限[2]。研究顯示，間歇性腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS）可對減瘤不滿意的患者進行二次減瘤手術，可以提高EOC 患者的減瘤滿意率[3-4]。但也有研究表明，IDS 并不能延長EOC 患者的生存時間，沒有證據支持IDS 的效果更優[5]。由于EOC 治療效果容易受多種因素影響，如病灶大、轉移廣泛等，目前，IDS 治療EOC患者的整體效果是否優于PDS 尚存在爭議。傾向性評分匹配可以考慮多種匹配因素，減少除研究因素外其他因素的干擾，減少混雜偏倚，提高研究價值[6]。本研究探討比較PDS 與IDS 治療EOC 的效果，并通過傾向性評分匹配法減少數據偏倚，為后續EOC 患者治療方案的選擇提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年8 月至2020 年8 月濮陽市婦幼保健院收治的EOC 患者。納入標準：①符合《中華婦產科學（第3 版）》[7]中EOC 的診斷標準；②原發腫瘤；③國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期[8]為Ⅲ～Ⅳ期；④臨床資料完整；⑤卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分[9]＞60 分。排除標準：①治療后復發或轉移性EOC；②合并其他惡性腫瘤；③合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙；④合并感染性疾病、免疫系統疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入163 例EOC 患者，依據治療方法不同分為觀察組（n=75）和對照組（n=88），觀察組患者給予IDS 治療，對照組患者給予PDS 治療，傾向性評分采用1∶1 最鄰近匹配法、Match Tolerance（用來設置傾向性評分匹配標準）為0.02 對患者進行匹配，最終成功匹配兩組47 對。傾向性評分匹配后，兩組患者年齡、妊娠次數和分娩次數等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 傾向性評分匹配后兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

依據2013 年美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卵巢癌臨床實踐指南[10]進行腫瘤細胞減滅術治療。對照組患者實施腫瘤細胞減滅術后，給予6～8 個療程的化療。觀察組患者實施腫瘤細胞減滅術后，給予3～5個療程的化療，然后再次給予腫瘤細胞減滅術和3～5 個療程的化療?；煼桨甘走x紫杉醇+順鉑（TP）方案，出現耐藥則替換為異環磷酰胺+表柔比星+奧沙利鉑（IAP）方案，3 周為1 個療程。

1.3 觀察指標和評價標準

①參考《中華婦產科學（第3 版）》[7]評估兩組患者的減瘤滿意率：滿意，完全切除腫瘤或單個殘留腫瘤最大直徑≤1 cm；不滿意，單個殘留腫瘤最大直徑＞1 cm。②依據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[11]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶完全消失并維持4 周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大直徑和基線相比縮小≥30%，且維持4 周；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最大直徑和基線相比增大＞20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD），介于PR 與PD 之間?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%。③治療前、治療完成時，分別采集患者5 ml 空腹靜脈血，4000 r/min 離心10 min，離心半徑為10 cm，化學發光免疫法和酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。④比較兩組患者的不良反應發生情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經損傷、肝腎功能不全。⑤采用患者回院復查的方式對患者進行為期1 年的隨訪，復發根據影像學檢查、血清腫瘤標志物檢測結果評估，記錄兩組患者的復發情況，影像學檢查可見卵巢原有病灶增大或出現新的病灶、血清腫瘤標志物水平升高判斷為復發。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；計量資料均經Shapiro-Wilk 進行正態性檢驗，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用配對t檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 減瘤滿意率的比較

觀察組患者的減瘤滿意率為76.60%（36/47），高于對照組患者的53.19%（25/47），差異有統計學意義（χ2=5.650，P=0.017）。

2.2 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.619，P=0.009）。觀察組患者的治療總有效率為78.72%（37/47），明顯高于對照組患者的53.19%（25/47），差異有統計學意義（χ2=6.823，P=0.009）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.3 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CA125、HE4、VEGF 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療完成時，兩組患者CA125、HE4、VEGF 水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者CA125、HE4、VEGF 水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前和治療完成時兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為25.53%（12/47），明顯低于對照組患者的55.32%（26/47），差異有統計學意義（χ2=8.658，P=0.003）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.5 復發情況的比較

隨訪1年，觀察組患者的復發率為2.13%（1/47），與對照組患者的6.38%（3/47）比較，差異無統計學意義（χ2=0.261，P=0.609）。

3 討論

EOC 確診時多已進展至中晚期，治療難度較大，特別是對于已經發生了遠處轉移的患者，手術根治率較低[12]。腫瘤細胞減滅術聯合輔助化療是EOC 患者常用的治療方法，旨在盡可能切除腫瘤，改善預后[13]。但目前常規PDS 治療的減瘤滿意率較低，治療效果不夠理想。因此，探索一種有效的治療措施，對改善EOC 患者的預后有重要意義。

IDS 可間歇性進行兩次腫瘤減滅術，初次腫瘤減滅術后進行化療，以縮小腫瘤體積，再次通過腫瘤減滅術盡可能地根治性切除腫瘤[14]。有研究發現，IDS 相較于PDS 提高了減瘤滿意率[15]。但受多種混雜因素的影響，IDS 治療EOC 的效果是否優于PDS 臨床尚存在爭議。本研究經傾向性評分匹配后，兩組患者年齡、妊娠次數和分娩次數等臨床特征均無明顯差異，本研究通過傾向性評分匹配法，排除了以上因素的干擾，減少了數據偏倚，提高了研究結果的可信度。

本研究結果顯示，觀察組患者的臨床療效優于對照組，減瘤滿意率高于對照組，這可能是因為IDS 可以在第二次腫瘤減滅術前通過化療縮小了腫瘤體積、減小了手術范圍，降低了手術難度，可提高減瘤滿意率[16]。IDS 可減少腫瘤與正常組織間的粘連，降低腫瘤負荷，從而更好地發揮腫瘤減滅術的效果，提高了減瘤滿意率和臨床療效[17]。

CA125、HE4、VEGF 是EOC 臨床常見的腫瘤標志物，其中，CA125 在正常卵巢組織中不表達，在上皮性卵巢癌組織中高表達，診斷EOC 的靈敏度較高[18]；HE4 主要表達于生殖系統上皮組織，在卵巢癌組織中高表達[19]；VEGF 可參與腫瘤新生血管生成，與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移有關，可反映腫瘤的惡性程度[20]。本研究結果顯示，治療完成時，兩組患者CA125、HE4、VEGF 水平均明顯低于本組治療前，且觀察組均明顯低于對照組。表明IDS 治療EOC 的總體腫瘤細胞清除程度可能更高。分析原因可能為：IDS 治療在第二次腫瘤減滅術術前進行化療可以有效殺滅微小腫瘤轉移灶，減少腫瘤負荷，降低腫瘤惡性程度，從而降低了腫瘤標志物水平[21]。在IDS 第二次腫瘤減滅術前化療，可以通過化療藥物抑制EOC 細胞的活性，誘導EOC 細胞進入休眠狀態，可抑制腫瘤細胞的增殖、擴散和轉移，從而降低腫瘤標志物水平[22]。

本研究結果顯示，IDS 聯合輔助化療可減少EOC 患者不良反應，這可能是因為IDS 治療方案的單次化療時間相對較短，從而減輕了不良反應。此外，隨訪1 年，本研究兩組患者的復發率無明顯差異，這也可能與本研究納入的病例數較少有關。因此，未來應繼續進一步擴大樣本量，進一步探索兩種腫瘤減滅術對EOC 患者的影響；同時延長隨訪時間，以進一步分析兩種腫瘤減滅術對EOC 患者的中遠期影響。

綜上所述，與PDS 相比，IDS 可明顯提高EOC患者減瘤滿意率，改善臨床療效，降低腫瘤標志物水平，減少不良反應。傾向性評分匹配法減少了數據偏倚，提高了研究結果的可信度。