帕金森病運動癥狀治療藥品淺析及開發策略探討

張 雯，閆志猛，封 靜，陳 超

（山東省藥學科學院，山東省化學藥物緩釋制劑工程技術研究中心，國家藥監局藥物制劑技術研究與評價重點實驗室，山東省黏膜與皮膚給藥技術重點實驗室，山東 濟南 250101）

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種常見于中老年人的神經系統退行性疾病，以震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙的運動癥狀和睡眠障礙、認知和精神障礙等非運動癥狀為臨床表現[1]，其高病殘率嚴重威脅中老年人的身心健康。據統計，歐美60歲以上PD患病率達1 %，80歲以上超過4 %；我國65歲以上人群患病率為1.7 %，預計2030年我國PD患病人數將上升至500萬，幾乎占全球患病人數的一半[2]。目前尚未發現能逆轉或治愈PD的確切藥物或療法，臨床上均以對癥治療為主，輔以康復治療，其中藥物治療是最主要且首選的治療手段[3]。PD運動癥狀的常用治療藥物有左旋多巴、多巴脫羧酶抑制劑（dopa-decarboxylase inhibitor，DDCI）、多巴胺受體激動劑（dopamine receptor agonist，DA）、單胺氧化酶B型抑制劑（monoamine oxidase type B inhibitor，MAO-BI）和兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑（catechol-O-methyl transferase inhibitor，COMTI）等。

1 左旋多巴

PD癥狀主要因腦內黑質紋狀體發生病變，導致多巴胺能神經元中的多巴胺含量降低所致。左旋多巴通過在腦內脫羧成多巴胺，補充紋狀體中多巴胺的含量，從而改善PD癥狀。左旋多巴是治療PD的標準療法，是PD藥物治療中最有效的對癥治療藥物[1]。事實上，僅有1 %的左旋多巴可通過血腦屏障進入中樞，其余大部分均在腦外代謝脫羧成多巴胺，后者還會刺激外周多巴胺受體引起多方面的副作用，起效緩慢，故臨床上較少單獨使用左旋多巴，多以左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑的組合形式給藥[4]。

隨著疾病進展和治療時間延長，接受左旋多巴治療的PD患者可能再次出現或突然恢復僵硬、強直和震顫，稱為藥物劑量之間的“關”期。長期應用左旋多巴也可能導致不自主、不受控制的運動，稱為運動障礙。運動障礙發作、正常運動和“關”期發作之間突然和不可預測的轉換會嚴重影響PD患者的生活質量[5]。

2018年以來在歐美上市的左旋多巴干粉吸入劑（Inbrija?，Acorda），經肺部給藥，可在PD患者“關”期補充額外的左旋多巴，快速改善“關”期狀態，減少每日“關”期時間，同時并不增加運動障礙的發生率[6]。Inbrija?自上市來銷售收入逐年上升，2021年達到0.296億美元[7]，目前國內暫無企業仿制該品種。

2 DDCI

DDCI（卡比多巴、芐絲肼）不能通過血腦屏障，單獨應用無效，與左旋多巴聯用可阻止外周多巴胺的形成，增加其進入中樞神經系統的量，加強療效并減少外周副作用[5]。復方左旋多巴制劑可作為晚發型PD患者和運動功能改善需求高的較年輕患者的治療藥物首選[1]。

2.1 左旋多巴/卡比多巴

國內在市的有復方卡比多巴片（西萊美?，精華）和卡左雙多巴緩釋片（息寧?，默沙東），普通片相對起效快，而緩釋片維持時間相對長，但起效慢、生物利用度較低[1]。2015年美國上市的左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊（Rytary?，Amneal）為緩控釋微丸制劑，用藥頻率仍為3次/d，其目的不是提高患者的用藥順應性，而是通過平穩給藥顯著縮短“關”期時間，減少癥狀波動[8]。2021年Rytary?的銷售收入約為1.7億美元[9]，國內暫無企業仿制該品種。

晚期特發性PD伴隨劇烈的運動波動，對口服治療無反應，是進行性疾病，會長期使人衰弱，歐盟統計發病率約為0.24 ‰?？ū榷喟?左旋多巴腸用混懸液（Duopa?，AbbVie）2001年在歐洲獲批“孤兒藥”，2015年、2016年相繼在美國、日本獲批，主要用于治療晚期PD患者運動波動。Duopa?的給藥系統為藥械結合裝置，即采用一個小輸液泵直接將混懸液經胃部輸送至十二指腸，藥物緩慢釋放可達16 h，能顯著降低運動并發癥和“關”期時間[10]。2021年Duopa?的銷售收入達5.11億美元[11]，國內暫無企業仿制該品種。

2.2 左旋多巴/芐絲肼

多巴絲肼是左旋多巴與芐絲肼按4:1制成的復方制劑，在臨床試驗和治療應用中已證明這一比例具有最佳療效[4]。國內在市的有多巴絲肼膠囊（優多巴?等，益生源）、多巴絲肼片（美多芭?，羅氏）。多巴絲肼片/膠囊位居2020年國內重點省市公立醫院抗PD藥用藥第二位，其中，美多芭?占據了98 %以上的用藥份額，國產多巴絲肼膠囊約占2 %[12]。

3 DA

DA能模擬內源性多巴胺，通過刺激突觸后多巴胺受體，減少自由基形成，保護存活的黑質神經元[3]。DA有麥角類和非麥角類兩種類型，其中麥角類DA由于可能引起瓣膜病變的嚴重不良反應，臨床已不主張使用，而主要推薦采用非麥角類，可單用或與左旋多巴聯用治療PD，并作為早發型患者病程初期的首選藥物[1]。

3.1 普拉克索

普拉克索中的氨基苯并噻唑結構能選擇性作用于多巴胺受體D2亞家族（包括3種亞型：D2、D3、D4），通過興奮紋狀體突觸前D2、D3自身受體，減少多巴胺合成、釋放和更新，從而減輕PD患者的運動障礙[13]。鹽酸普拉克索由Boehringer Ingelheim開發，1997年在歐盟獲批普通片（Sifrol?），后在美國、日本和中國上市了普通片和緩釋片。普拉克索口服吸收迅速完全，絕對生物利用度高于90 %，普通片的最大血藥濃度（Cmax）在服藥后1～3 h出現，緩釋片口服后大約6 h血漿濃度可達峰值，連續給藥5 d內可達穩態血藥濃度[14]。

鹽酸普拉克索片位居2020年國內重點省市公立醫院抗PD藥用藥第一位[12]，是仿制大熱品種。2018年以來共有4家國內藥企獲批普通片、10家國內藥企獲批緩釋片，與進口原研藥形成 “4+1”和“10+1”的競爭格局。

3.2 羅匹尼羅

鹽酸羅匹尼羅由GlaxoSmithKline開發，是一種對D2/D3/D4具有高選擇性非麥角類DA，也是FDA批準的第一個用于治療不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）的藥物，和普拉克索同為治療原發性RLS的一線用藥[15]。國內在市的有鹽酸羅匹尼羅片（樞復來?，植恩）和鹽酸羅匹尼羅緩釋片（力備?，GSK），均適用于與左旋多巴聯用治療原發性PD的癥狀和體征，緩釋片還可用于左旋多巴療效減退或治療效果出現反復波動時（劑末現象或“開關”波動）。

3.3 羅替高汀

羅替高汀通過持續刺激D3/D2/D1受體，使腦復合物的尾狀核-殼核的D3、D2和D1受體活化而產生抗PD作用。羅替高汀既可單用，也可與左旋多巴聯用治療早、晚期PD。羅替高汀首過效應非常強，口服生物利用度極低，UCB Pharma S.A將其開發成透皮貼劑（Neupro?），每日1貼即可持續24 h穩定血藥濃度，使PD患者“關”期縮短，“開”期延長，并減輕運動障礙，特別適用于吞咽困難的患者[16]。目前國內在市藥品僅有羅替高汀貼片（優普洛?，UCB），其2021年的全球銷售收入為3.07億歐元[17],暫無國內企業仿制該品種。

3.4 吡貝地爾

吡貝地爾為非麥角類選擇性多巴胺D2、D3受體激動藥，其作用時間長而穩定，可單獨用于治療早期PD，也可與左旋多巴聯用治療中、晚期PD。吡貝地爾能較好地控制患者運動癥狀及非運動癥狀，改善老年人智能缺陷所致的如注意力和記憶力下降等精神癥狀和睡眠狀態[18]。目前國內在市藥品僅有2018年獲批進口的吡貝地爾緩釋片（泰舒達?，Servier），位居2020年國內重點省市公立醫院抗PD藥用藥第四位[12]，2018年后無國內企業申報該品種。

3.5 阿撲嗎啡

阿撲嗎啡為強效D1、D2受體激動藥，在中、晚期PD患者出現口服藥物困難的情況時，可皮下注射阿撲嗎啡。阿撲嗎啡皮下注射液（Apokyn?，MDD）可在10 min內逆轉“關”期癥狀，作用可持續長達2 h，最常見的不良反應是惡心和頭暈，在給藥前通常需要使用止吐劑（三甲苯甲酰胺）[19]。阿撲嗎啡舌下膜（Kynmobi?，Sunovion）通過將藥物直接輸送到口腔表面的循環中來克服口服藥物產生的嚴重首過效應。將膜置于舌下3 min時，薄膜溶解并釋放藥物，血藥濃度達峰時間（Tmax）在0.5～1 h，可迅速緩解PD患者的“關”期癥狀，是按需治療的又一選擇[19]。與皮下注射一樣，舌下膜含服前通常需要提前服用三甲苯甲酰胺以減少可能的惡心和嘔吐。在“關”期發作患者中，舌下膜表現出較低的Cmax和相對生物利用度，但在10～30 mg劑量范圍內表現出與皮下注射相似的AUC，由于用藥方便，舌下含服比皮下注射更實用[20]。2021年Apokyn?和Kynmobi?的銷售收入分別為0.992億美元和2億日元[21-22]，國內暫無適應癥為PD相關的阿撲嗎啡在市藥品。

4 MAO-BI

MAO-BI參與多巴胺的分解和代謝過程，抑制B型單胺氧化鎂的活性，可提高腦內多巴胺濃度，且對神經元有保護作用[3]。MAO-BI可單獨用于治療PD，也可與左旋多巴復合制劑聯合使用，能推遲PD患者運動并發癥出現，且減少左旋多巴復合制劑的使用劑量。臨床上主要推薦用于治療早期PD患者，特別是早發型或初治PD，也可用于進展期PD患者的添加治療[1]。

4.1 司來吉蘭

一項對司來吉蘭治療PD有效性和安全性的Meta分析結果表明，司來吉蘭在改善PD患者統一帕金森病評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）總評分，精神、行為和情緒評分（UPDRS I），日常生活能力評分（UPDRS II），運動評分（UPDRS III），韋氏綜合評定量表（Webster）評分等方面均具有顯著效果，也未提高不良事件發生率及病死率[23]。

2006年在美國上市的司來吉蘭口崩片（Zelapar?，Bausch），采用Zydis凍干速溶技術，片劑可于數秒內在口腔內溶解并吸收進黏膜，無需吞咽或液體吞服，比傳統制劑給藥更快（Tmax：10～15 min vs 40～90 min），相對生物利用度更高。臨床研究表明，Zelapar在2.5 mg劑量下觀察到“關”期時間減少最顯著，臨床試驗期間因其良好的耐受性和用藥便利性，受到患者青睞[24]。國內在市藥品有鹽酸司來吉蘭片和膠囊，在2020年國內重點省市公立醫院抗PD藥用藥格局中，司來吉蘭和雷沙吉蘭分別占第五、第六位，兩者用藥份額占比均為4.6 %[12]，國內目前無企業仿制。

4.2 雷沙吉蘭

雷沙吉蘭是第二代MAO-BI，與第一代司來吉蘭化學結構相似，其效力比司來吉蘭高3～15倍，且不產生苯丙胺類代謝物[25]。在改善運動并發癥方面，雷沙吉蘭相對于司來吉蘭證據更充分，在多國指南中被列為運動并發癥治療臨床有效性的A級證據[1]。國內臨床研究結果表明，與司來吉蘭相比，雷沙吉蘭的臨床療效更好，安全性更高[26-27]。甲磺酸雷沙吉蘭片已在國內在市3家，另有3家企業在申報，是仿制熱門品種。

4.3 沙芬酰胺

沙芬酰胺為第三代水溶性小分子MAO-BI，對MAO-B的選擇性遠大于司來吉蘭和雷沙吉蘭，同時對MAO-B的抑制作用是可逆的，安全性更高[28]。沙芬酰胺吸收迅速，口服后約2～4 h達峰，絕對生物利用度約95 %，可用于中、晚期癥狀波動性PD治療或輔助左旋多巴/卡比多巴治療“關”期[29]。甲磺酸沙芬酰胺片（Xadago?，Zambon）2021年銷售收入0.58億歐元[30]，作為原研藥已在國內申報進口，目前國內暫未有沙芬酰胺的制劑上市。

4.4 唑尼沙胺

日本上市的唑尼沙胺口崩片（Trerief?，住友）適用于其他抗PD藥物效果不足時用藥，國內上市的唑尼沙胺片為抗癲癇用藥，無治療PD相關適應癥。在單純PD患者的臨床獲益性上，唑尼沙胺不具有明顯優勢，但對PD合并癲癇患者具備一定價值[31]。

5 COMTI

COMT能將約90 %的左旋多巴轉化為3-O-甲基多巴，可與左旋多巴在血腦屏障的運輸上競爭受體。COMTI能抑制外圍左旋多巴代謝，從而增加左旋多巴到大腦的運輸量，用于左旋多巴附加療法，改善波動效應[31]。第一代托卡朋因具有潛在致命性、急性肝損害現已較少在臨床使用[3]。

5.1 恩他卡朋

作為第二代選擇性外周COMTI，恩他卡朋能有效抑制左旋多巴的3-O-甲基化，增加左旋多巴在中樞的生物利用度，從而提高左旋多巴的療效，減少用量及服藥次數，并改善左旋多巴長期治療引起的運動波動，耐受性良好，安全性優于托卡朋[32]。

Orion Pharma相繼開發了恩他卡朋片（Comtan?、Comtess?）和恩他卡朋雙多巴片（Stalevo?）。在一項對運動波動患者進行的開放、平行和對照研究中，對比了Stalevo?和左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋三者合用的效果，在UPDRS評分、運動波動問卷及不良反應方面，兩者沒有明顯區別，81 %患者更喜歡Stalevo?，原因在于其劑型恒定、使用簡便、易于攜帶[33]。恩他卡朋片（珂丹?）和恩他卡朋雙多巴片（達靈復?）均已在國內進口，兩者分別占在2020年國內重點省市公立醫院抗PD藥用藥第三和第八位，用藥份額占比分別為10.2 %和2.3 %[12]。2021年Comtess?、Comtan?和Stalevo?銷售額共0.95億歐元[34]，目前國內只有海南通用康力制藥在申報恩他卡朋片，無企業申報恩他卡朋雙多巴片。

5.2 奧匹卡朋

第三代COMTI奧匹卡朋是一種具親水性的1,2,4-二唑類似物，3號位的NO修飾旨在提高其COMT抑制能力和降低細胞毒性，與托卡朋和恩他卡朋在化學結構式上有明顯差異。對比恩他卡朋和安慰劑，奧匹卡朋能有效縮短“關”期時間，從而有效緩解左旋多巴治療帶來的波動效應，其在各項日常生活能力水平和非運動癥狀量表的評分方面暫未顯現治療差異[35]。原研Bial-Portela & Ca,S.A申報進口我國的奧匹卡朋膠囊未獲批。

6 其他

6.1 金剛烷胺

鹽酸金剛烷胺是一種N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑，主要作用機制是促進多巴胺釋放，抑制多巴胺的再吸收，并可阻斷谷氨酸興奮性神經毒性作用，以及抗乙酰膽堿作用，可保護神經元。在臨床中發現，大部分單獨接受金剛烷胺治療的患者中運動遲緩、肌肉強直癥狀得到不同程度改善，但對震顫的治療效果相對較差[36]。

如前所述，長期使用左旋多巴引起的運動障礙是治療PD的重大挑戰。鹽酸金剛烷胺緩釋膠囊（Gocovri?，Adamas）是目前唯一獲批用于治療左旋多巴相關運動障礙的口服藥物，推薦劑量為274 mg，每天睡前一次可提供持續一天的高水平金剛烷胺，用于治療患者一天中會出現的運動障礙。在一項為期13周和25周的隨機、雙盲III期試驗中，與安慰劑相比，每日一次274 mg的金剛烷胺緩釋膠囊顯著改善了左旋多巴引起的運動障礙，增加了無運動障礙并發的“開”期時間，減少了早上和全天內出現的伴隨運動障礙的“開”期和“關”期時間[37-38]。Gocovri 2021年的銷售額達0.716億美元[21]，國內目前無企業申報該品種。

鹽酸金剛烷胺緩釋片（Osmolex ER?，ADAMAS）由緩釋核心和速釋外層組成，緩釋核心由滲透泵系統控制，其釋放是由藥物核心內容物和胃腸道液體之間的滲透梯度驅動的，在速釋層溶解后藥物輸送基本保持恒定。Osmolex ER?每日早上用藥一次，給藥后約7.5 h達到血藥濃度峰值，穩態下258 mg Osmolex ER?的暴露量與每日兩次129 mg金剛烷胺速釋糖漿的生物等效[39]。一項135人參加的臨床試驗結果表明，258 mg Osmolex ER?可顯著增加無運動障礙的“開”期時間，同時減少了伴有運動障礙的“開”期時間[40]。國內目前無企業申報該品種。

6.2 苯海索

苯海索屬抗膽堿能藥物，臨床上主要適用于有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應用，長期應用可能會導致認知功能下降，60歲以上的PD患者盡可能不用或少用[1]。

6.3 伊曲茶堿

作為腺苷A2A受體拮抗劑，伊曲茶堿可阻斷腺苷A2A受體在大腦紋狀體和蒼白球表達，進而阻滯PD中D2受體激活所引起的γ-氨基丁酸和紋狀體神經元的過度興奮性，從而平衡基底神經節，改善患者的運動障礙。臨床用藥結果表明，伊曲茶堿對改善伴有步態凍結障礙PD患者功能具有很好的臨床效果[41]。伊曲茶堿片（Nouriast?和Nourianz?，Kyowa Kirin）2020年銷售收入分別為87億日元和45億日元[42]，國內石藥歐意已申報3類仿制。

6.4 屈昔多巴

屈昔多巴是一種人工合成的去甲腎上腺素前體藥物，當交感神經系統受損時，屈昔多巴在L-芳香族氨基酸脫羧酶的作用下，在外周和中樞神經通過脫羧作用轉化為去甲腎上腺素，從而使神經系統去甲腎上腺素水平升高。PD患者中，典型的步態障礙包括彎腰、步態凍結、腳步拖曳和跌倒等，凍結步態出現在大約7 %的早期PD和超過半數的晚期PD患者中。臨床研究表明，屈昔多巴在改善強直、震顫和輪替運動功能效果明顯[43]。

屈昔多巴由日本住友制藥開發，1989年首次在日本上市（Northera?），2014年在美國以孤兒藥獲批用于治療與PD、單純性植物神經衰竭及多系統萎縮有關的、有征兆的神經性直立性低血壓。國內有重慶圣華曦藥業獨家獲批屈昔多巴原料藥和膠囊劑，可改善由PD引起的步態僵直和直立性頭暈。Northera?在2021年銷售額為6.65億丹麥克朗[44]，目前國內無其他企業申報該品種。

7 開發策略探討

隨著我國老齡化程度的不斷加深和中老年人對生活質量要求的提高，PD患者對治療藥物的需求和要求也會隨之提高。依據Fortune Business Insights發布的報告[45]，預計到2026年底全球PD藥物市場價值將達到83.832億美元，年復合增長率為8.1 %。通過對在市PD運動癥狀常用治療藥品的梳理可見（表1），我國在市PD治療藥品基本可覆蓋絕大部分藥物類別，但也有國產仿制品種集中度高，普通制劑居多，特殊或復雜劑型偏少等問題。而一些復方制劑（如恩他雙多巴片）、緩控釋制劑（如吡貝地爾、羅匹尼羅緩釋片）和特殊制劑（如羅替高汀貼片）均以進口藥為主，形成了國內PD治療藥物市場長期由進口藥把持的局面?？上驳氖?，無論是通過合作引進（如奧匹卡朋），還是自主研發（如沙芬酰胺、伊曲茶堿），國內藥企在逐漸縮短與歐美日新藥上市的時間差。

7.1 改良型新藥

在集中帶量采購擠壓藥品利潤空間和仿制藥市場競爭日益激烈的雙重壓力下，國內越來越多的藥企正積極布局改良型新藥。上海漢都醫藥科技于2021年申報了2.2類新藥卡左雙多巴控釋片，浙江京新藥業于2021年申報了2.2；2.3類新藥普拉克索雷沙吉蘭緩釋膠囊，是國內PD緩控釋固體制劑領域的新突破。山東綠葉制藥開發的2.2類新藥注射用羅替高汀緩釋微球，注射給藥后藥物在體內持續緩慢釋放達2周，藥效可維持14 d，并且全天24 h內藥效平穩，目前在III期臨床試驗中。

Inbrija?、Rytary?、Kynmobi?、Gocovri?、Osmolex ER?是FDA于2015年后批準的505b2類新藥，主要針對原有上市劑型進行改良，為疾病治療提供了新的方案，同時也提升了PD患者的用藥體驗。具有明顯臨床優勢也是我國改良型新藥的立項之本，505b2類新藥的獲批實例或許會帶來一些啟示，如Zelapar?的速溶凍干技術可推廣到雷沙吉蘭，Kynmobi?口溶膜技術可應用到首過效應明顯的羅替高汀等。

7.2 仿制藥

原料供應問題是國內企業申報仿制藥時所面臨的首要問題，最先解決原料供應問題的企業往往能獲得產品獨家壟斷的優勢。新一代的化合物在有效性和安全性上更具優勢，從而能迅速占領市場，推進藥品迭代。除奧匹卡朋外，表1所列其它品種的原料藥均有國內企業申報，如屈昔多巴、伊曲茶堿、羅替高汀為獨家申報。

表1 國內外在市PD運動癥狀常用治療藥品信息匯總

表1（續）

表1（續）

PD有病程長、運動并發癥復雜等特點，針對不同疾病階段、不同癥狀表現、經濟承受能力等因素，臨床醫生往往采取不同的用藥組合和治療策略，按需治療和個體化治療已成為PD治療的共識[1]，越來越多各具特點的藥品上市使得這一趨勢成為可能。Inbrija?、Kynmobi?、Zelapar?是PD患者按需治療的代表藥品，Duopa?、Apokyn?是針對中、晚期PD患者的特殊給藥方式，Rytary?明顯縮短了“關”期，Neupro?、Stalevo?提高了用藥順應性，Gocovri?針對異動癥等，上述品種在國內均有原料供應，但目前并無企業申報。

對于緩控釋、透皮、吸入制劑等有技術壁壘的復雜或特殊劑型，國內藥企仿制時往往避而遠之，偏好普通劑型以盡快獲取開發紅利。技術升級某些時候與商業回報并不成正比，如Osmolex ER?2021年的銷售收入遠低于同公司的Gocovri?[21]。但技術升級若是以滿足臨床需求、改善患者用藥體驗則是必要的，這也是促使制藥企業不斷進行技術升級的動力，最終會隨著患者用藥需求和要求提高，反饋到品種的銷售回報上。高技術壁壘的構建雖然周期長、風險高，但一旦構建成功將是企業的核心競爭力，是產品的護城河，也是開拓海外市場的利器，更可將技術推廣到新藥開發上，形成產品差異化和規?；瘍瀯?，如綠葉制藥和齊魯制藥借助自有的緩控釋微球和口溶膜技術平臺已成功開發出系列新藥。

目前國內PD領域還未有化藥創新藥上市，隨著我國創新藥市場的蓬勃發展，在政策、資本和人才的三方助力下，終會出現國內藥企自主研發的1類新藥，為PD患者帶來福音?？傮w來說，我國PD藥物市場無論仿制藥和創新藥均有可開發空間，企業在品種選擇上既要考慮產品預期回報、技術可行性、專利時限，也要結合公司戰略、已有技術平臺，更重要的是所開發品種能滿足現有藥品未能滿足的臨床需求，為臨床醫生提供新的治療手段。