柴貝止癇顆粒輔助治療對痰氣郁滯型顳葉癲癇共患病的影響

張 青 楊洞洞

顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）是成人最常見的局灶性癲癇之一，通常對抗發作藥物（antiseizure medications，ASMs）治療不敏感[1]，容易共患睡眠障礙、情緒異常、認知障礙等[2-4]，增加了治療的難度。隨著對疾病認識的深入及癲癇共患病篩查工具的推出[5]，癲癇共患病的辨識度逐漸提高，其防治越來越受到重視。柴貝止癇湯由定癇丸和柴胡加龍骨牡蠣湯加減化裁而成，在常規ASMs 基礎上添加此方治療難治性癲癇（drug resistant epilepsy，DRE）取得較好的臨床療效[6-7]。為進一步明確該復方對癲癇共患病的影響，本研究以痰氣郁滯型TLE 患者為研究對象，在ASMs 的基礎上添加柴貝止癇顆粒，觀察治療效果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 浙江中醫藥大學附屬第一醫院神經內科2017 年1 月1 日至2020 年6 月30 日收治的痰氣郁滯型TLE 患者70 例采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組，各35 例。本研究方案經浙江中醫藥大學附屬第一醫院倫理委員會審查批準（2016-K-131-01）。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：參照2015 年中國抗癲癇協會發布的《臨床診療指南·癲癇病分冊》中癲癇發作類型的診斷要點及TLE 的診斷標準[8]。中醫診斷標準：參照《中醫病證診斷療效標準》[9]中癇病的診斷標準和《24 個專業105 個病種中醫臨床路徑》[10]中癇?。D葉癲癇）臨床路徑中痰氣郁滯證診斷標準。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合TLE 的西醫診斷標準；（2）符合癇病的中醫診斷標準及痰氣郁滯證的辨證標準；（3）病程1 年以上，正在接受正規ASMs 治療；（4）年齡16～70 歲；（5）患者或家屬知情同意。排除標準：（1）明顯認知功能障礙不能配合者；（2）合并有嚴重原發及繼發性的內科系統疾??；（3）有自殺傾向者；（4）合并精神障礙者；（5）近2 周服用中藥，或中成藥；（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 剔除、脫落及終止標準（1）不能嚴格按照治療方案堅持治療、治療過程中加用其他對情緒、睡眠有影響的藥物者予以剔除；（2）自動提出退出試驗、觀察期間失訪者視為脫落；（3）出現嚴重不良反應的患者，或癥狀惡化，必須采取緊急措施者。

1.5 治療方法 兩組患者均參考《臨床診療指南·癲癇病分冊（2015 修訂版）》[8]進行ASMs 標準化用藥。治療組在ASMs 的基礎上，添加柴貝止癇顆粒，早晚各1 袋，飯后100 mL 溫水沖服，治療12 周。柴貝止癇顆粒由景岳堂藥業有限公司制備，藥物組成：北柴胡12 g，浙貝母、法半夏各9 g，天麻15 g，石菖蒲9 g，牡蠣30 g，地龍6 g。

1.6 觀察指標（1）癲癇發作頻次：根據患者癲癇日志和就診病歷，評估患者治療前后的月發作次數。（2）共患病評估：采用NDDI-E 量表評估患者抑郁情況，共6 個題目，每個題目分值為1～4 分，各個題目得分之和為總分，總分＞12 分則判定患者存在抑郁；采用GAD-7 量表評估患者焦慮情況，共7 個題目，每個題目分值為0～3 分，各個題目得分之和為總分，總分＞6 分則判定患者存在焦慮[11]；采用阿森斯失眠量表（AIS 量表）評估患者失眠情況，共8 個題目，每個題目分值為0～3 分，各個題目得分之和為總分，總分＞6 分則判定患者存在失眠；采用愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）量表評估患者白天嗜睡程度，共8 個題目，每個題目分值為0～3 分，各個題目得分之和為總分，評分≥10 分為日間過度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）?；颊叻謩e于治療前后各完成一次NDDI-E、GAD-7、AIS、ESS 量表?；颊擢毩⑻顚懰辛勘?，并由一名醫師專門負責量表的收集，并計算總分，判斷患者是否伴發癲癇共患病。

1.7 療效評估 癲癇發作的療效評估包括發作頻次的變化、50%應答率（response rates，RR）和完全緩解率，50%RR 為治療后發作頻次較治療前減少≥50%的患者例數與總例數的比率，完全緩解率為無癲癇發作的患者例數與總例數的比率。癲癇共患病的療效評估包括治療前后NDDI-E、GAD-7、AIS、ESS 評分的變化及癲癇共患病發生率。

1.8 統計學方法 應用SPSS 19.0 進行統計分析，計數資料用率（%）表示，采用卡方檢驗；計量資料符合正態分布用均數±標準差（）表示，采用t 檢驗，非正態分布用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

治療組中1 例患者因嚴重抑郁、前往精神衛生科就診而終止試驗，1 例未能嚴格執行治療方案而剔除，2 例因觀察期間失訪而脫落；對照組中1 例患者因服用疏肝解郁膠囊而剔除，1 例因觀察期間失訪、1例因隨訪不配合而脫落。最終完成試驗者治療組31例、對照組32 例。

2.1 兩組痰氣郁滯型TLE 患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程、治療前癲癇發作頻次、服用ASMs 數量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組痰氣郁滯型顳葉癲癇患者一般資料比較

2.2 兩組痰氣郁滯型TLE 患者癲癇發作療效比較治療后，治療組與對照組發作頻次均較治療前降低（P＜0.01），且治療組低于對照組（P＜0.05）。治療組50%RR 高于對照組（P＜0.05），兩組完全緩解率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組痰氣郁滯型顳葉癲癇患者癲癇發作療效比較

2.3 兩組痰氣郁滯型TLE 患者情緒障礙療效比較治療前63 例TLE 患者抑郁、焦慮障礙的發生率分別為33.33%、49.21%。治療前兩組抑郁、焦慮障礙發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組抑郁發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后治療組焦慮障礙的發生率低于對照組（P＜0.05）。治療前兩組NDDI-E、GAD-7 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NDDI-E 評分均較治療前降低（P＜0.01），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組GAD-7 評分均較治療前降低（P＜0.01），且治療組低于對照組（P＜0.05）。見表3-4。

表3 兩組痰氣郁滯型顳葉癲癇患者抑郁、焦慮障礙發生率比較[例（%）]

2.4 兩組痰氣郁滯型TLE 患者睡眠障礙療效比較治療前63 例TLE 患者失眠、EDS 發生率分別為52.38%、26.98%。治療前兩組失眠、EDS 發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患失眠的比例低于對照組（P＜0.05），兩組EDS 發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前兩組AIS、ESS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組AIS、ESS 評分均較治療前降低（P＜0.01），且治療組低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表5-6。

表4 兩組痰氣郁滯型顳葉癲癇患者NDDI-E、GAD-7 評分比較［分，M（P25，P75）］

表5 兩組痰氣郁滯型顳葉癲癇患者失眠、EDS 發生率比較[例（%）]

3 討論

由于癲癇和共患病之間存在共同的病理生理機制，癲癇共患病發生率遠高于一般人群，不僅增加癲癇發作的風險，還嚴重影響患者的生活質量。因此，2017 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）新的癲癇分類標準著重強調對共患病的識別和干預。TLE 是最常見的部分性癲癇，占所有癲癇的30%～40%，也是最常見的DRE?；贏SMs 的耐藥性、不良反應，以及共患病的高發生率和患者對疾病治療的更高要求，中醫藥治療癲癇的優勢逐漸彰顯。

表6 兩組痰氣郁滯型顳葉癲癇患者AIS、ESS 評分比較（分，）

表6 兩組痰氣郁滯型顳葉癲癇患者AIS、ESS 評分比較（分，）

注：治療組予常規抗發作西藥與柴貝止癇顆粒聯合治療；對照組予常規抗發作西藥治療；AIS 為阿森斯失眠量表；ESS 為愛潑沃斯思睡量表；與同組治療前比較，aP＜0.01

前期對TLE 患者中醫癥狀和證候分布規律研究發現，痰氣郁滯證是TLE 的主要證候，該病反復發作、經久難愈可能與氣郁久滯、頑痰難化有關[12]，因此解郁化痰法是癲癇的常用治法。柴貝止癇顆粒即是在可“消頑痰”的定癇丸和“開氣郁”的柴胡加龍骨牡蠣湯的基礎上加減化裁而成，臨床使用近30 年，在降低DRE 患者癲癇發作次數、改善患者生活質量方面具有一定的療效，但對癲癇共患病的療效尚未探索。

抑郁和焦慮障礙是癲癇患者最常見的共病，發生率約為20%～55%[13]。與其他類型的癲癇相比，TLE焦慮抑郁的共病率更高，自殺和自殺意念的發生率也隨之增加。然而2/3 的患者并沒有得到明確的診斷和治療[14]，而且部分抗焦慮抑郁藥物有潛在的致癇風險[15]，與ASMs 合用可能加重藥物不良反應。根據TLE 和情緒障礙共同的神經生物學機制，研發同時具有抗驚厥和抗焦慮抑郁的藥物是癲癇治療的趨勢。本研究顯示，柴貝止癇顆?？山档蚇DDI-E、GAD-7 評分，與對照組比較，在降低GAD-7 評分、焦慮障礙發生率方面療效顯著。抑郁和焦慮障礙屬中醫“郁證”范疇，病理因素離不開痰、氣、郁，具有解郁化痰功效的柴貝止癇顆?？煞€定患者情緒。

睡眠障礙在癲癇患者中也很常見，成年癲癇患者睡眠障礙的患病率是健康成人的1.4～3.0 倍[16]，TLE 患者睡眠障礙比其他類型的癲癇患者更為嚴重。睡眠障礙不僅加重癲癇發作，還影響患者的認知功能，促進焦慮、抑郁的發生。失眠和EDS 分別屬于中醫“不寐”“多寐”范疇，痰氣郁滯，郁而化火，痰火擾心，故見不寐；痰氣郁滯，上蒙清竅，亦可見日間“多寐”。本研究顯示，柴貝止癇顆粒不僅可降低TLE患者AIS 評分、失眠發生率，還能改善ESS 評分，對患者的睡眠起到雙向調節作用。

癲癇的治療，在控制發作的同時，不能忽視共患病的診斷和治療。TLE 往往需多種ASMs 聯合治療，若再加上多個共患病的治療，則藥物種類繁多，不良反應增加。本研究發現，柴貝止癇顆粒輔助治療TLE在控制癲癇發作、穩定情緒、改善睡眠方面有一定的療效，符合癲癇及共患病聯合治療的原則。本研究為單中心研究，未采用雙盲，結果有一定的偏倚；樣本量偏小，未能對篩查出來的共患病患者的評分單獨分析，長期療效有待進一步隨訪觀察。