2D-SWE聯合血清學診斷模型評估老年慢性乙肝患者肝纖維化

陳鳳嬌，陳 薇，陳洪盛，蔣燕萍

(莆田學院附屬醫院超聲科，福建 莆田 351100)

慢性乙肝(chronic hepatitis B,CHB)是因感染乙型肝炎病毒而引起的一種病程超過6個月或潛在發病的肝臟疾病。據統計，目前我國大約有9300萬人被確診為CHB[1]。由于CHB病程長，因此通常會導致肝臟出現炎癥而發生纖維化，嚴重時可轉化為肝硬化和肝癌。肝纖維化可通過藥物延緩其發展進程，因此盡早識別CHB患者肝纖維化及其發展程度，對于及時治療和預防致命的肝病具有重要的臨床意義。肝組織病理活檢是診斷肝纖維化程度的“金標準”，但卻存在著一定的臨床應用局限性[2-3]。因此，超聲彈性成像技術、血清學診斷模型(APRI評分和FIB-4指數)、乙肝表面抗原等無創方法成為評估CHB患者肝纖維化臨床研究和應用的熱點[4-5]。二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear-wave elastography,2D-SWE)是超聲彈性成像的一種新技術，其影像特征對于CHB患者肝纖維化的診斷效能已經較高[6-7]。然而，老年CHB患者因為體質虛弱，通常合并其他疾病，所以肝纖維化發展更為快速且診斷更加困難。為了提高老年CHB患者肝纖維化臨床評估準確性，本研究將構建一種2D-SWE和血清學診斷模型的臨床混合模型，以期實現老年CHB患者肝纖維化的早期精準診斷，指導臨床積極干預治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年12月至2021年12月在莆田學院附屬醫院就診的老年CHB患者108例作為研究對象。其中男性73例(67.6%)，女性35例(32.4%)；年齡60～82歲，平均(69.4±6.6)歲；病程11～69個月，平均病程(34.9±11.5)個月。所有患者經肝組織病理活檢后按照肝纖維化分期分為3組：無明顯肝纖維化組(F0～F1期)、明顯肝纖維化組(F2～F3期)、早期肝硬化組(F4期)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：所有患者均滿足《慢性乙型肝炎防治指南》規定的CHB診斷標準，且病程持續>6個月；患者依從性好且臨床資料齊全；患者及其家屬了解本研究全部內容，并自愿簽署知情同意書。

排除標準：合并CHB以外的其他病因導致的慢性肝病患者；原發性或轉移性肝細胞癌以及其他臟器的腫瘤患者；進行過肝移植術的患者；有脾臟原發病者、血液系統疾病患者；嚴重心、肺、腎等全身系統疾病患者。

1.3 肝組織病理活檢

采用18 G活檢針在超聲引導下經皮取肝組織，固定液固定后將其送檢。肝組織病理分期由醫院2名經驗豐富的病理科醫師閱片，對肝纖維化程度獨立進行分析判定。病理診斷分級按Metivar分期方法[8]進行：F0期為無肝纖維化；F1期為匯管區有纖維化但無分隔，為輕度纖維化；F2期為匯管區有纖維化伴少量分隔，為中度纖維化；F3期為有大量分隔但無肝硬化，為重度纖維化；F4期為肝硬化。若肝纖維化分期存在爭議，則重新閱片，共商結果至一致。

1.4 2D-SWE檢查

采用荷蘭飛利浦公司EPIQ7型彩色多普勒超聲診斷儀，患者取仰臥位，右上肢上抬至頭部，于肝右葉切面選取肝實質區域。避開肝內管道結構，進入SWE模式，彈性取樣框大小設定為4 cm×3 cm，取樣框上緣距肝包膜下約1 cm。囑患者屏住呼吸3～5 s，待彈性圖像穩定后凍結圖像，在成像區域內選取直徑約2 cm的感興趣區，可獲得興趣區內肝臟彈性模量的均值(以國際單位kPa表示)，檢測5次取平均值。全部檢查均由同一接受過專業培訓的超聲醫師完成。

1.5 血液生化指標檢測及評分/指數計算

1.6 統計分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。連續型變量采用mean±SD(正態分布)或中位數(偏態分布)表示。均值的比較采用方差分析，若不滿足正態性和方差齊性檢驗，則使用Kruskal-Wallis H秩和檢驗進行比較。組間差異的比較，對正態分布且方差齊的連續型變量采用t檢驗，對方差不齊或非正態分布者采用Wilcoxon秩和檢驗，分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用Pearson分析相關性，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)，并依據曲線下面積(area under curve,AUC)比較各診斷方法評估預測肝纖維化的價值。診斷效果判定：0.5≤AUC<0.7時診斷準確性較低，0.7≤AUC≤0.9時診斷有一定準確性，AUC>0.9時診斷準確性較高。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組老年CHB患者的一般資料

依據肝組織病理活檢的肝纖維化分期結果，將108例老年CHB患者分為三組，其中無明顯肝纖維化組37例、明顯肝纖維化組60例、早期肝硬化組11例。結果顯示：三組老年CHB患者在性別上不存在統計學差異(P>0.05)，均以男性為主(占比>60%)；三組老年CHB患者在年齡上存在統計學差異(P<0.05)，隨著年齡增大肝纖維化程度加重；三組老年CHB患者在病程上也存在統計學差異(P<0.05)，隨著病程延長肝纖維化程度加重。

2.2 三組老年CHB患者的血清學生化指標

結果如表1所示：三組老年CHB患者在AST表達水平上具有統計學差異(P<0.05)，隨著纖維化程度加重而表達水平升高；三組老年CHB患者在PLT表達水平上具有統計學差異(P<0.05)，隨著纖維化程度加重而表達水平降低；三組老年CHB患者在ALT表達水平上不具有統計學差異(P>0.05)

表 1 三組老年CHB患者的血清學指標

2.3 三組老年CHB患者的肝纖維化無創評估

結果如表2所示：三組老年CHB患者的肝臟彈性模量、APRI評分和FIB-4指數均隨著肝纖維化程度加重而升高，且組間比較具有統計學差異(P<0.05)。

表 2 三組老年CHB患者的無創評估

2.4 2D-SWE、血清學診斷模型與老年CHB患者肝纖維化程度的相關性

2D-SWE和血清學診斷模型(APRI評分和FIB-4指數)評估老年CHB患者肝纖維化的結果與肝組織病理活檢分期一致。相關系數r分別為2D-SWE：0.617；APRI評分：0.453；FIB-4指數：0.430(均P<0.05)。其中，2D-SWE診斷效能最佳。

2.5 2D-SWE聯合血清學診斷模型對老年CHB患者肝纖維化程度評估的臨床價值

圖1結果顯示：2D-SWE和血清學診斷模型單獨及聯合均對于老年CHB患者肝纖維化有評估價值(P<0.05)。在單獨評估方法預測情況下，2D-SWE比APRI評分、FIB-4指數診斷肝纖維化效能都優異；在聯合評估方法預測情況下，2D-SWE聯合血清學診斷模型(APRI評分和FIB-4指數)比APRI評分聯合FIB-4指數診斷肝纖維化效能優異。結合表3結果：2D-SWE聯合血清學診斷模型對老年CHB患者肝纖維化程度具有最高的靈敏度和準確性，即該聯合方法具有最高的臨床評估準確性。

表 3 各評估方法單獨及聯合對老年CHB患者肝纖維化評估價值比較

3 討 論

目前普遍認為肝纖維化是一種創傷愈合性反應，其發生發展是可以通過藥物治療等方法逆轉的[9]。因此，準確評估CHB患者肝纖維化程度，盡早采取積極治療手段，對改善患者生活質量和預后，以及提高其遠期生存率、降低死亡率具有重要意義。本研究旨在提出一種具有高準確性、靈敏度及特異性的無創肝纖維化評估方法，以期為老年CHB患者早期肝纖維化診斷提供幫助。

AST、PLT、ALT、γ-球蛋白、Ⅳ型膠原、層粘蛋白等生化指標是最常規且方便的肝纖維化診斷方法。然而，這些指標反映的是全身表達水平，特異性較差，其他臟器疾病也可以引起異常表達。此外，年齡也是這些纖維化指標的重要影響因素。本研究結果表明，老年CHB患者AST和PLT表達水平分別隨患者肝纖維化程度加重而升高和降低，而ALT表達水平則不存變化。但李潔[11]等研究結果則表明AST、ALT、PLT的表達水平在不同肝纖維化程度時不存在差異。由此再次證明，血液生化指標評定肝纖維化程度的診斷效能較低，特異性差。

目前，世界衛生組織建議采用APRI評分和FIB-4指數無創方法評估CHB患者肝纖維化程度。然而，APRI評分和FIB-4均是基于血液生化指標計算而得到的，其精確度和特異性均不能令人滿意[4，12]。2D-SWE是繼瞬時彈性成像之后發展起來的，它可以在超聲圖像的實時指導下無創測量肝組織彈性模量，從而判斷其纖維化程度。有研究報道[6-7,13]，2D-SWE的靈敏度，特異度，準確率均比較高，且操作簡便、無創可靠。但也有研究[14]表明CHB患者發生肝細胞性黃疸時，會引起膽紅素升高，這會導致2D-SWE評估肝纖維化程度的準確性偏低，假陽率也升高。此外，2D-SWE測值準確性會受到肝脂肪變化的影響，而且肝血清學測值增高肝臟硬度值也會高于應有的纖維化分期[7,15]。這些研究表明2D-SWE成像也具有一定的局限性。本研究結果顯示，2D-SWE測量的肝臟彈性模量隨肝纖維化程度增加而增大。雖然，2D-SWE和血清學診斷模型(APRI評分和FIB-4指數)的指標均與肝纖維化程度呈正相關性，但各種無創評估方法在單獨和聯合應用時，以2D-SWE聯合血清學診斷模型評估老年CHB患者肝纖維化的準確性、靈敏度和特異性最高。

綜上所述，本研究得到一種基于2D-SWE成像聯合臨床血清學診斷模型的肝纖維化無創評估混合預測模型，能夠精準預測老年CHB患者的肝纖維化程度，具有很高的診斷效能，可指導臨床早期干預肝纖維化的發生發展，值得進一步研究和推廣。