血清腫瘤標志物聯合檢測在早期子宮內膜癌中的應用

張佳夫，李艷玲

(佳木斯市婦幼保健院，黑龍江 佳木斯 154002)

在女性生殖道惡性腫瘤中子宮內膜癌占20%～30%，其發病率位居婦科惡性腫瘤第二位[1]。在我國，子宮內膜癌發病率呈逐年上升趨勢，需及早診斷，改善預后。既往子宮內膜癌經超聲等影像學檢查或陰道出血等臨床癥狀確診，發現時已至中晚期[2]。當前，臨床上以CA125、CA19-9等單一項目檢測為主，敏感度、特異度低，無法達到預期診斷效果[3]。近年，人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)逐漸被應用到子宮內膜癌診斷及預后判斷中，與CA125、CA19-9聯合應用，實施效果好[4]。本研究評估血清HE4、CA125、CA19-9聯合檢測在早期子宮內膜癌中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇2018年5月至2019年4月期間子宮內膜癌和子宮良性疾病患者各81例。子宮內膜癌患者年齡45～70歲，平均(57.3±3.2)歲；病理類型：子宮內膜樣腺癌32例，子宮內膜樣腺癌伴鱗化18例，惡性苗勒混合瘤10例，透明細胞癌11例，漿液性腺癌10例。子宮良性疾病患者年齡47～72歲，平均(59.3±3.2)歲；病理類型：子宮平滑肌瘤39例，子宮腺肌癥23例，子宮內膜息肉11例，子宮內膜不典型增生8例。子宮內膜病變診斷以術后石蠟切片病理報告為金標準。

納入標準：①子宮不規則出血、陰道異常排液；②經組織病理學檢查確診為子宮內膜癌；③未接受放化療、激素治療；④患者自愿參與配合本研究。

排除標準：①合并其他嚴重婦科疾??；②伴有心、肝、腎等器質性疾??；③中途退出研究者。

1.2 設備與試劑

酶標儀(美國伯樂公司)；全自動免疫分析儀(美國雅培公司，型號：ARCHITECIi4000sr)；血清HE4-ELISA檢測試劑盒(瑞典康乃格診斷公司，產品批號：32874:2)；血清CA125和CA19-9檢測試劑盒(美國雅培公司，產品批號：22650M500、22653M500)。

1.3 檢測方法

分別用酶聯免疫吸附試驗法和化學發光法，對血清HE4表達水平和血清CA125、CA19-9水平進行檢測。參照試劑盒說明書操作。

1.4 觀察指標

參考值范圍：HE4<86；CA125<35 U/mL；CA19-9<37 U/mL。陽性指高于臨界值；應用平行試驗法實施聯合檢測，僅一項為陽性即可將聯合檢測結果視作陽性。

1.5 統計學處理

使用SPSS 23.0進行統計學處理。正態分布計量資料進行t檢驗；偏態分布計量資料通過平均數、四位分數M描述，組間比較通過Mann-Whitney非參數檢驗；分類資料檢驗方式通過卡方實現。MedCalc 12.7.5評價受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，單個指標采用ROC曲線形式，多個指標聯合診斷經logistic回歸形成聯合預測因子，再依據新的變量對ROC曲線進行構建。

2 結 果

2.1 血清HE4、CA125、CA19-9在子宮良惡性疾病中的表達差異

兩組血清CA125含量比較差異不顯著(P>0.05)；相較于子宮良性疾病組患者，子宮內膜癌組血清HE4、CA19-9含量顯著升高(P<0.05)(表1)。

表 1 血清HE4、CA125、CA19-9在子宮良惡性疾病中的表達差異(n=81)

2.2 血清HE4、CA125、CA19-9對子宮內膜癌的診斷性能比較

相較于任一標記物單獨檢測，三項指標聯合檢測的敏感度明顯提高，比較差異顯著(P<0.05)，具體見表2。

表 2 血清HE4、CA125、CA19-9對子宮內膜癌診斷的性能比較(%)

2.3 血清HE4、CA125、CA19-9聯合診斷Logistic模型

應變量即病理診斷結果，自變量為HE4、CA125、CA19-9測定結果，實施Logistic回歸分析，得出聯合診斷預測值，對HE4、CA125、CA19-9診斷信息進行綜合分析，具體見表3。

表 3 血清HE4、CA125、CA19-9聯合診斷Logistic回歸分析

2.4 血清HE4、CA125、CA19-9單項及聯合檢測的ROC曲線及其曲線下面積

全面分析血清HE4、CA125、CA19-9及聯合診斷預測值(P)，應用MedCalc12.7.5軟件，對各標記物單獨檢測和聯合診斷的ROC曲線進行構建。兩兩對比差異明顯(P<0.05)，三項標記物聯合檢測的ROC-AUC值與各單項標記物檢測相比差別顯著(P<0.05)。具體見表4。

表 4 血清HE4、CA125、CA19-9對子宮內膜癌診斷價值的ROC曲線評價

3 討 論

子宮內膜癌是指發生于子宮內膜的一組上皮惡性腫瘤，其在圍絕經期、絕經后女性群體中多發，在女性生殖系統腫瘤中較常見[5]。臨床上子宮內膜癌輔助檢查方式非常多，涉及超聲、宮腔鏡檢查、子宮內膜活檢、腫瘤標記物檢測等[6]。當前，我國醫學技術發展速度非?？?，血清標志物檢測在臨床普及度和推廣度非常高，應用到各類型惡性腫瘤早期診斷、療效評估、預后判斷、復發轉移的預測中，為各項工作的開展提供了重要信息和臨床依據[7]。CA125、CA19-9作為生物標記物應用普遍，在卵巢、乳腺、消化道等器官個性腫瘤診斷、監測中實施效果好，準確率高[8]。HE4作為新型標記物，與婦科惡性腫瘤具有密不可分的關系[9]。本實驗重點探究子宮內膜癌診斷過程中血清HE4、CA125、CA19-9應用效果。

HE4本質是一種乳清酸性蛋白，其在細胞生長、分化及微生物防御過程中非常關鍵。附睪丸組織、乳腺、女性生殖系統、唾液腺、氣管內均含有HE4[10]。研究顯示[11]，在漿液性卵巢、子宮內膜癌等組織內HE4均呈高表達。在婦科惡性腫瘤中，血清HE4可被作為預測腫瘤復發的生物標記物之一。本次實驗中，應用酶聯免疫吸附試驗法對HE4進行檢測，結果顯示，相較于子宮良性疾病組，子宮內膜癌患者HE4含量呈顯著升高趨勢。曾有研究[12]通過對血清標記物與子宮內膜癌已知高危預后因素關系分析指出，血清HE4和CA125相關因素包括子宮內膜癌組織學分級、淋巴結轉移、肌層浸潤、宮頸受累，當FIGO分期增加時，兩者表達水平不斷升高。實驗證實[13]，子宮肌層浸潤深度預測、FIGO分期過程中，血清HE4均優于CA125。除此之外，HE4還能夠評估子宮內膜癌有無復發生存。在子宮內膜癌發生、病情進展中，血清HE4、CA125、CA19-9具有相關性，作為惡性標志物，在子宮內膜癌評估過程中發揮關鍵作用[14]。本研究結果提示，與子宮良性疾病組患者相比，子宮內膜癌組患者血清HE4、CA19-9含量呈顯著升高趨勢；三項指標聯合檢測敏感度顯著高于任一標記物單獨檢測；三項標記物聯合檢測的ROC-AUC值與各單項標記物檢測相比差別顯著。提示在早期子宮內膜癌臨床診斷中，聯合檢測效果比單項檢測更加顯著。陳燕娥等[15]研究與本次實驗結果一致，再次論證了血清HE4、CA125、CA19-9聯合檢測在早期子宮內膜癌臨床診斷中的價值。

綜上，子宮內膜癌臨床診斷工作復雜，專業性強，需加強血清標記物檢測。其中，理想標記物組合為血清HE4、CA125、CA19-9。相較于單項檢測，該檢測方式更加具有優勢，值得臨床推廣應用。然而，受限于實驗時間、病例數量等，本實驗結果缺乏普遍性。未來應擴充病例資料，更加深入地開展研究，為臨床診斷工作提供理論支持。