膜性腎病藥物治療研究進展

郝鳳杰， 郭 琿， 焦艷艷

1.山西醫科大學 第二臨床學院，山西 太原 037000；2.山西醫科大學第二醫院 腎內科，山西 太原 030001

膜性腎病通常起病較隱匿，可導致成人、小兒腎病綜合征，危害嚴重[1]。臨床多采取藥物治療膜性腎病，以免疫抑制劑較為常用，包括類固醇類激素、類固醇烷化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑。關于膜性腎病治療相關報道較多，但選擇何種方法并未統一，筆者對該病治療藥物作一綜述?，F報道如下。

1 膜性腎病發病機制

目前，臨床將膜性腎病分為兩類，一類為特發性膜性腎病，主要病因仍不明，約占80%；另一類為繼發性膜性腎病，一般可由惡性腫瘤、細菌及病毒感染、腎毒性藥物、自身免疫性系統導致的疾病及其他因素引起，約占18%～20%。膜性腎病早期主要表現為腎病綜合征相關的癥狀，如低白蛋白血癥、大量蛋白尿、高脂血癥及水腫等，病理上可表現為腎小球基底膜上皮細胞中可見細胞上皮和免疫染色復合物的連續沉積伴基底膜上皮彌漫性的細胞增厚，光鏡下顯示可見氣泡狀結構外觀和細胞棘突狀外觀形成。此外，IgG(特別是IgG4)和免疫染色復合物在細胞免疫染色上分別細胞沿腎小球基底膜方向呈顆粒狀縱向排列，在電子顯微鏡下顯示細胞上皮下電子致密物的連續沉積。目前，關于膜性腎病的發病機制仍不清楚，所了解的發病機制很大程度上基于海曼腎炎模型的研究[2]。

關于膜性腎病的臨床發病機制是否涉及上皮下細胞免疫蛋白復合物的形成具體尚不清楚。膜性腎病發病機制主要存在3種假說。(1)預先準備形成的上皮下免疫蛋白復合物。腎小球內壁壓力增高及帶負電荷的毛細血管內壁使多數大中分子的免疫蛋白質不能通過整個腎小球進入毛細血管壁，典型為狼瘡腎炎[3]。在多種系統性紅斑狼瘡早期患者中還可發現預先形成的多種免疫抗體復合物，包含對雙鏈蛋白DNA、組蛋白、核糖體和核蛋白等的免疫抗體。此外，循環液中免疫復合物的利用水平與人體疾病免疫活動密切相關。在狼瘡腎炎患者中可檢測到腎小球毒素淋洗液中含有的抗DNA和非抗DNA型的免疫抑制復合物，可以說明腎小球內免疫復合物的大量沉積反映了一種預先形成的免疫抑制復合物。(2)原位免疫復合物的形成。血液循環系統中的各種致病免疫抗原首先定位或直接植入肝及腎小球等部位，然后與免疫抗體結合形成免疫原位或免疫抗體復合物，并且合并沉積。有研究報道，急性腎小球腎炎發病與一種乙型肝炎病毒相關[4]。此外，在繼發性膜性腎病患者的免疫抗原沉積物中還發現了丙型肝炎中的病毒免疫抗原、幽門螺桿菌抗原、腫瘤抗原、甲狀腺球蛋白等。(3)自身免疫抗體與足細胞膜上的抗原結合，使自身免疫抗體復合物在人體上皮下發生沉積。免疫補體復合物的異常形成可能引發補體的細胞激活，進而導致腎小球功能損傷。

由于感染、心血管事件或惡性腫瘤等相關原因，特發性膜性腎病的臨床發病率逐漸升高，其補體免疫系統的發病機制備受關注。特發性膜性腎病的補體免疫發病機制針對自身免疫抗原的補體免疫系統被直接激活，產生具有IgG4激活性的補體抗體系統[5]，增加膜屏障通透性，形成蛋白尿。此外，有研究發現，存在抗磷脂酶a2受體抗體(PLA2R)與特發性膜性腎病有關，一些繼發性膜性腎病患者，如慢性結節病、乙型肝炎、其他甲型病毒感染、癌癥、狼瘡腎炎患者PLA2R抗體均呈陽性[6]。這些典型的疾病通?？蓺w結為繼發性疾病或與PLA2R相關因素的膜性腎病共存，提示PLA2R抗體在膜性腎病患者中陽性率較高，在膜性腎病診斷方面具有較高的特異性。此外，血液中PLA2R抗體水平可能與腎功能預后有一定的關系。Tomas等[7]研究報道，約10%人類抗 PLA2R 抗體陰性患者血液中存在血小板反應蛋白結構域 7A(THSD7A)抗體。國外研究報道，THSD7A與其自身抗體共同定位于足突裂孔隔膜，可改善蛋白滲透性[8]。臨床發現，THSD7A、PLA2R是膜性腎病的兩大主要靶抗原，THSD7A多沉積于PLA2R陰性膜性腎病患者的腎足細胞，且THSD7A 可與 PLA2R在膜性腎病患者中共存，呈現雙陽性，血清學抗體水平檢測對疾病活動性評估有一定的指導意義[9]。

2 膜性腎病的診斷

目前，膜性腎病的診斷仍依賴于腎活檢[10]，電鏡下可觀察到上皮下周圍免疫細胞復合物超微結構沉積的存在。Churg等[11]描述了膜性腎病4個超微結構的4個階段:第1階段，上皮下周圍存在分散或有一定規律方向分布的小分子免疫細胞復合物形態的電子致密透光沉積物；第2階段，在基底膜上皮下周圍可看到突出的新型沉積物；第3階段，新的基底膜包圍沉積物；第4階段，沉積物電子密度逐漸丟失，沉積物電子密度丟失，基底膜增厚，繼而出現不規則的新型電子密度透光沉積區，在光鏡下可觀察到彌漫性整體毛細血管壁增厚，而腎小球細胞的增生無明顯改變。

繼發性膜性腎病多由自身免疫系統性疾病(系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等)，惡性腫瘤(肺癌、前列腺癌和惡性腫瘤血液病)，感染(慢性乙型、丙型肝炎)等導致。診斷特發性膜性腎病應先排除繼發性膜性腎病。特發性膜性腎病和繼發性膜性腎病的本質區別可以通過IgG亞類來說明[12]。富含IgG4(有時包括IgG1)的沉積物，是特發性膜性腎病疾病早期的主要特征。相比之下，在繼發性膜性腎病中則較多見IgG1、IgG2和IgG3。此外，IgG、IgM、IgA、C3和C1q在繼發性膜性腎病中也具有一定的特異性。

3 膜性腎病的臨床特征

大量蛋白尿是膜性腎病的典型表現，其中約70%～80%患者可同時發生腎病綜合征。由于膜性腎病的發展通常較緩慢，多數患者在首次確診膜性腎病時腎功能常處于正?；蚵杂邢陆档碾A段，若腎功能突然惡化，則有必要立即排除相關疊加的疾病[13]，如急性型腎炎中新月體型腎炎的形成、突發的雙側腎靜脈血栓等。

4 膜性腎病的藥物治療

膜性腎病藥物支持治療包括ACEI/阿糖胞苷治療、降脂藥物和降壓藥物治療[14]。近期發布的《腎?。焊纳迫蝾A后》指南中明確提到了使用免疫抑制劑的以下情況[15]：(1)經過至少半年的降壓和降蛋白尿觀察期，尿蛋白排泄量>4 g/d，并且維持在基線水平50%以上，無下降趨勢；(2) 腎病綜合征相關疾病、致殘或危及生命的癥狀出現；(3)血清肌酐水平自開始診斷為腎病綜合征之日起的6個月內，每年約增加30%；(4)對于腎病綜合征血清肌酐>3.5 mg/dl，腎小球濾過率>30 ml/min，腎體積明顯縮小或伴有嚴重的潛在威脅生命感染的患者，根據臨床經驗，不建議采用免疫抑制療法。

4.1 類固醇類激素 使用類固醇類激素作為一線藥物治療腎病綜合征仍在討論中[16]。既往研究報道，多數腎病綜合征患者應用類固醇在1年內可得到緩解[17]。另有研究報道，對于膜性腎病患者，單一口服類固醇激素的療效并不優于相關的對癥治療[18]。

4.2 類固醇烷化劑 有學者提出，類固醇烷化劑治療膜性腎病的方案，其6個月治療方案包括每日、每次口服苯丁酸氮芥(0.2 mg/kg)/環磷酰胺(2.0～2.5 mg/kg)，每月與皮質類固醇交替進行聯合治療 (靜脈注射甲潑尼龍1 g/d，持續3 d，然后口服潑尼松龍0.4～0.5 mg/kg/d)[19]。這種兩類藥物聯合治療方案通常用來治療膜性腎病，被稱為“龐氏方案”[20]。對于蛋白尿而腎功能正常的患者，皮質類固醇和烷化劑的交替配合使用比其他支持藥物療法更有效，主要可以減少蛋白尿排泄。烷化劑應用效果較好，但存在一定不良反應，包括細菌及病毒感染、急性骨髓抑制、出血性膀胱炎、不孕和惡性腫瘤，限制了烷化劑的使用。因此，考慮到烷化劑的一些風險，使用時應做到個體化。有研究認為，只有在腎功能出現突發的惡化、持續低白蛋白血癥、腎病綜合征并發癥(如細菌性感染和動靜脈血栓形成)發生時，才酌情使用免疫抑制療法[21]。

4.3 鈣調神經磷酸酶抑制劑 鈣調神經磷酸酶抑制劑是誘導治療的一種有效且重要的替代物[22]，緩解率在80%左右。氯化萘用于治療其他免疫抑制劑(包括烷化劑)無反應的患者效果較好[23]。氯化萘的抗蛋白尿作用在早期較明顯，若3個月內患者蛋白尿癥狀未緩解，3個月后出現顯著反應的概率也較低。此外，應用鈣調神經磷酸酶抑制劑后復發也是公認的常見問題，約1/2的患者在停藥后1年內出現復發。

4.4 利妥昔單抗 利妥昔單抗又名美羅華，是一種小型嵌合鼠/人單克隆免疫抗體，通過作用于靶向B淋巴細胞上的CD20表面抗原，選擇性地耗盡這些細胞。值得注意的是，CD20在多數不同類型的B淋巴細胞(如前B細胞、未成熟B細胞、記憶B細胞、生發中心B細胞等)上表達，但在漿母細胞和漿細胞上通常不表達[24]。B細胞的異常在膜性腎病發病機制中具有重要作用。有研究表明，反應性B細胞產生免疫球蛋白，其沉積于患者腎小球基底膜，受損的腎小球濾過屏障，形成蛋白尿[25]。能夠干擾B細胞產生免疫球蛋白的特異性藥物在治療特發性膜性腎病中效果顯著。有研究報道，利妥昔單抗免疫抑制治療2年后，膜性腎病患者的蛋白尿減少了60%～80%[26]。利妥昔單抗治療膜性腎病在緩解蛋白尿發生方面與環孢素治療效果接近，原因可能為利妥昔單抗可以選擇性的使B細胞衰竭，因此，利妥昔單抗可能是治療膜性腎病更有效的方法。利妥昔單抗可抑制B 細胞，治療難治性腎病綜合征效果較好[27]。一項隨機試驗比較了利妥昔單抗和對癥支持治療對膜性腎病患者的治療療效，結果發現，利妥昔單抗治療3個月后可明顯降低PLA2R抗體及蛋白尿水平，其治療膜性腎病效果優于對癥支持治療[28]。此外，利妥昔單抗可能有直接保護足細胞的作用，其可調節酸性鞘磷脂酶、鞘磷脂磷酸二酯酶酸性3b蛋白活性，穩定肌動蛋白細胞骨架，防止足細胞的凋亡[29-30]。由于利妥昔單抗的適當治療期和一些急性并發癥仍不清楚，該藥物的安全性、適當劑量和長期治療效果尚不清楚。

5 小結

目前，臨床上關于膜性腎病發病機制尚不清楚，其診斷主要依賴于腎活檢，患者大多起病隱匿，大量蛋白尿是此類患者的主要臨床特點，若早期未及時診斷并給予針對性的治療易發展為腎病綜合征。臨床治療膜性腎病主要包括常規的藥物支持及免疫抑制劑治療等方式，其中，免疫抑制劑(固醇類激素、類固醇烷化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗等)存在一定的不良反應，因此，臨床可根據患者病情及臨床實際選擇治療方式，以促進患者病情康復，保證用藥安全及療效。