單純皰疹病毒性角膜炎的治療研究進展

韋維

廣西柳州市紅十字會醫院 廣西 柳州 545001

單純皰疹病毒性角膜炎簡稱為單皰角膜炎（HSK）的病因單純皰疹病毒(HSV)感染角膜關系密切，HSV一般分為血清型Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型感染部位為眼部、Ⅱ型感染部位為生殖器，HSV唯一的自然宿主是人類[1-2]。HSV長期在三叉神經節的感覺神經元內潛伏，在發熱、勞累、呼吸道感染、月經、外傷等誘因刺激下可能導致發病，HSV可直接感染角膜上皮細胞或內皮，進入角膜實質，HSV不斷復制溶解膠原板層，產生深層炎癥，以盤狀、基質壞死性角膜炎為主[3-4]。HSK是常見的角膜疾病，疾病特點包括多類型、易復發等，近年來臨床治療HSK疾病已經取得滿意效果。文章就HSK的治療研究進展做一綜述報道如下:

一、手術治療

臨床應用手術方法治療HSK疾病方法包括角膜移植、角膜清創術等，其中角膜清創術可清除存在HSV的上皮細胞，避免蔓延，去除病變組織，促進角膜組織吸收藥物，提高藥物利用率[5]。而角膜移植術可阻止復發，恢復角膜透明度，徹底清除HSV，但成功率相對較低。

二、選擇性HSV藥物

隨著分子病毒學、分子生物學不斷發展，人們發現DNA生物合成過程中HSV誘導的某些特異性酶區別于正常細胞酶，臨床根據此差異開發了一類選擇性抗HSV藥物。DNA聚合酶(DP)，HSV誘導的DP具有高度藥物敏感性，相較于正常細胞DP更易受到藥物供給。胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，正常細胞TK對底物要求嚴格，類似的化合物無法磷酸化，因此不影響正常細胞合成DNA，具有高度選擇性[6]。

2.1 磷酰甲氧基烷化物

該藥物包括PMEA、HPMPC、HPMPA等，臨床研究最多的是長效廣譜的DNA聚合酶抑制劑，無需依賴病毒TK活化，故對TK+與TK-的VZV(水皰性口炎病毒)、HSV的毒株均可發揮效果[7]。Cid-ofovir是一種胞嘧啶核苷類物質，可有效通過細胞膜，轉變為活性性質，其作用機制指對病毒DNA聚合酶產生抑制效果，臨床將其作為DNA鏈末端終止劑，在眼組織內長時間存留，與ACV、TFT相比較而言優勢包括較好的水溶性、點眼次數少、治療時間短等[8]。

2.2 阿昔洛韋(ACV)

ACV按照不同機制均不會對宿主角膜上皮細胞產生毒性影響，臨床認為如患者對局部用藥產生毒性反應時，可選擇口服用藥替代[9]。ACV一般多用于眼膏制劑中，但眼膏用藥患者體驗感相對較差，產生模糊感，舒適度低，對兒童與老年患者不適合。

該藥物是一種無環鳥嘌呤的衍生物，有實驗結果證明ACV進入HSV感染細胞中的難度低，可被HSV誘導的特異性TK磷酸化為ACVMP[10]。ACV可在HSK疾病局部或全身治療中應用，具有較高的眼內通透性，1%的滴眼劑與3%的眼膏治療效果均良好。

2.3 干擾素(IFN)

HSV進入機體后誘導宿主細胞可產生干擾素，干擾素無毒性，具有廣譜抗病毒的效果，臨床應用干擾素不具有直接抗病毒效果，而是通過對其他細胞產生作用，產生相關酶發揮抗病毒效果[11]。干擾素常見包括以下幾種酶，如蛋白激酶、2'-磷酸二脂酶。此外IFN對免疫應答產生影響，可提高機體免疫力。單獨應用IFN對HSK效果較差，但聯合多種核苷衍生物可提高療效[12]。此外IFN具有較高的活性，但在細胞內具有較低的濃度，臨床應用受到一定限制。

2.4 TK抑制劑

TK是一種重要的HSV誘導產生的酶，近年來研究證實TK在HSV潛伏及活化過程中發揮重要作用，TK作用包括復制分裂細胞中的HSV，雖然TK-的HSV可潛伏在神經節中，但復制難度高，復發與活化風險低[13]。目前臨床已經發現一類N2-取代的鳥苷類物質可抑制TK活性。

2.5 溴乙烯尿苷(BVDU)

BVDU是胸腺嘧啶類衍生物，可抑制HSV-1復制，BVDU是一個底物被HSV-1誘導的TK識別，對HSV-1TK親和力較強。

三、中醫治療

3.1 內服

郭朝霞研究表明內服清肝明目湯治療HSK效果顯著，組方中:20g生地黃、5g甘草、10g禪衣、10g柴胡、12g白蘚皮、12g杭菊、12g郁金、12g綿茵陳、15g夏枯草、15g木賊、15g密蒙花、15g赤芍，加水煎煮，早晚各服用1次，持續治療1個月[14]。

梅玲、勾麗丹研究表明四物湯合新制柴連湯治療HSK效果顯著，組方中:3g甘草、9g川芎、10g當歸、10g生地黃、10g白芍、10g柴胡、10g赤芍、10g梔子、10g黃芪、10g黃連、10g荊芥、10g防風、10g蔓荊子、10g龍膽草，加水煎煮，早晚各服用1次，連續用藥3周[15]。

四、非選擇性抗HSV藥物

該類藥物選擇性差，可同時抑制HSV與正常細胞合成DNA，毒性相對較大，代表藥物包括碘苷(IDU，IDUR)。

碘苷在DNA-胸腺嘧啶生物合成的若干酶中發揮競爭性抑制效果，阻止DNA合成。全身應用IDU對人體毒性較大，故而臨床主張局部應用，但必須短期使用，避免影響角膜正常代謝功能，IDU對急性上皮性皰疹角膜炎治療效果樂觀，對實質性皰疹角膜炎效果較差，無法阻止疾病復發[16-17]。

五、小結

HSK疾病是常見的眼科角膜疾病類型，病因與人體免疫力關系密切，疾病特點包括發病率與復發率均高，病情嚴重者可能導致失明，HSV潛伏期不會影響機體健康，但在多種因素影響下可導致HSV激活導致疾病復發，西醫治療主張采取抗病毒藥物治療，已經取得樂觀療效。臨床應用選擇性抑制病毒核苷激酶的藥物，聯合應用干擾素可控制HSV感染發生率，但病毒的耐藥性、復發性、藥物毒性等仍然是臨床疾病診治中遇到的棘手問題，需要進一步解決。