復發性流產病因與治療進展

陸貴利

廣西科技大學第一附屬醫院 廣西 柳州 545002

前言：

RSA（復發性流產）指的是和同一性伴侶持續發生3次及3次以上于28周前妊娠未成功的現象，當前，RSA的發生率不斷增多[1]。相關研究顯示[2]，對于以往出現過流產的患者來說，極易在后期出現妊娠失敗的情況。也就是說患者的流產次數多，其再次妊娠之后流產發生概率就會越高，對于出現過1次自然流產的患者來說。再次流產率約在13%到17%；若是出現過2次自然流產，其再次流產率在38%左右；若是自然流產史在3次以上，其再次流產率約40%；對于自然流產率在4次以上患者，若是未通過合理治療，其妊娠之后再次流產率在60%。RSA發病原因復雜且繁多，因此對于RSA，應早期按照自身身體情況創建個性化治療方案。與此同時，對該疾病治療時，還存在著一定的爭議[3]。因此，臨床上，RSA病因、治療是研究的重點。

1 RSA病因

1.1 遺傳因素

異常的染色體結構為RSA常見的遺傳因素，羅氏易位、相互易位等為常見的異常結構染色體[4-5]。對于相互易位，指的是交換不同染色體的片段。對于相互易位僅僅出現位置變化的情況，無染色體片段增減的時候被稱作平衡易位。平衡易位雖然存活下來的個體表型顯示正常，但依舊屬于妊娠之后流產的危險性因素，同時子代也容易有異常情況出現。羅氏易位指的是近端兩個著絲粒染色體于斷裂之后，于著絲粒位置再次結合，從而使得染色體有1條易位形式丟失，共分成兩類即同源、非同源。若是為羅氏易位同源性的攜帶群體，其在妊娠早期易發生自然流產，而對于非同源性的攜帶群體配子在形成時，約有三分之一的染色體可使健康的新生兒出生，另有三分之二會有染色體異常情況，從而發生胎兒畸形或者流產的情況[6-7]。

1.2 免疫原因

同種免疫主要是因為母-胎界面免疫的耐受性，有異常情況出現，受母體免疫的攻擊，導致胚胎受排斥而引起的。所以，流產被稱作母體對于胚胎有細胞免疫反應形成的最終結果。相關研究顯示[8]，細胞因子可影響母胎免疫反應系統的同時，也會對血管的發育、生成起到一定作用。以往，對于流產患者，其身體當中的Th1偏移、Th1/Th2失衡是引起RSA出現的主要因素[9]。

1.3 內分泌因素

RSA引起的內分泌因素主要有泌乳素上升、多囊卵巢等等，而這些因素均會影響到丘-垂體-卵巢軸功能，孕激素與它的代謝產物不正常分泌為主要影響因素，從而發生早期流產[10]。若是泌乳素上升，會對黃體功能產生抑制，使得孕酮黃體期變短、分泌不夠充足，在該疾病發生原因當中，因黃體功能不足導致的在24%到40%左右，其發生機制是在黃體功能不充足的時候，對孕激素形成和利用產生影響，使得子宮內膜不良發育，難以為形成胎盤供給成熟內膜層；而對于多囊卵巢綜合征，其是和RSA相關的一種內分泌病癥狀，多囊卵巢患者發生RSA概率在35%到55%左右[11]。

1.4 血栓性原因

對于自身免疫性的RSA，血栓前狀態為其中的一種類型，共分成兩種即:遺傳性、獲得性，其中遺傳性的纖溶活性或者抗凝因子缺陷引起血栓產生的凝血機制異常，而獲得性的是APS等等引起子宮胎盤血流變化，構成微血栓，使得胚胎缺氧、缺血，胚胎與絨毛相分離、底蛻膜流血，從而出現流產或者發育不良等情況[12]。

2 治療

2.1 調節免疫平衡療法

當前，調節免疫調節在治療RSA中不斷被應用，例如:腫瘤壞死因子-α、糖皮質激素等等在過度的免疫反應抑制當中的應用[13]。但是有關干預方案還沒有將用藥根據明確，可能會導致一些并發癥出現。藺凱麗,宋殿榮,郭潔指出[14]靜脈注射IVIG(免疫球蛋白)為被動免疫，該種方式能夠將補體系統激活，使得外周血當中的NK細胞數量降低，對炎癥因子分泌產生抑制，進而維持妊娠針。對以上機制，有下述幾種治療方法：

2.1.1 腫瘤壞死因子-α拮抗劑

當前，依那西普、阿達木單抗等被應用到自身免疫病癥當中，例如:克羅恩病等等。對于RSA的治療，腫瘤壞死因子-α拮抗劑可以起到一定的療效，但是其所產生的不良反應用高度重視，例如:淋巴瘤等等。其他治療法主要包含沙美特羅、福莫特羅等等，這些藥物都會使得Th1活性下降，增加Th2的活性，是否可以被安全的用到RSA治療當中，還應該進行進一步探討[15]。

2.1.2 脂肪乳

有關研究顯示[16]:脂肪酸與新生兒菌血癥增多存在關系，其主要是由于脂肪乳可以抑制免疫系統。動物實驗結果：脂肪乳能夠顯著減少腫瘤壞死因子-α，其可以利用內毒素水平下降，降低流產模型鼠流產率。但是從人類實驗當中可以發現，脂肪乳難以降低炎癥因子釋放量，其能夠使得白細胞介素-6增加，其會使受影響的淋巴細胞增殖減少。但是脂肪乳對于炎癥因子釋放、T細胞活化所產生的影響還未明確。脂肪乳可使NK細胞的毒性降低，其的作用與丙種球蛋白相似，且有著極強的經濟性。但是其會導致高密度脂蛋白在保護血管內皮細胞活化中產生干擾。臨床應用脂肪乳還應通過多種實驗將其有效性、安全性進一步證實[17]。

2.1.3 皮下注射粒細胞集落刺激因子

G-CSF（粒細胞集落刺激因子）為一種糖蛋白，可對中性粒細胞形成起到誘導作用，臨床應用各種中性粒細胞或者白細胞中將疾病減少[17]。倪素娜，劉靜，李麗雅等[18]以120例RSA患者為例，為G-CSF組患者采用G-CSF方式，對照組患者未采用G-CSF，通過實踐研究顯示：G-CSF組患者細胞因子水平改善方面較對照組優。孕10周時G-CSF組的左右側和雙側子宮動脈S/D比值均較對照組低，(P＜0.05)。由此可以看出G-CSF對于RSA患者有著顯著的療效。

2.2 抗凝治療

對于RSA對血栓前狀態進行抗凝治療是當前公認的高效手段，抗凝劑一般使用低分子肝素、阿司匹林，其中肝素主要由兩種多糖交換連接組成的多聚體，抗凝血效果是主要表現，常常用到心肌梗死、血管性疾病、大型外科手術、血液透析等等當中，它的藥理作用包含對血管新生調控、血脂的調控、抗凝血等等作用。它的抗凝血效果主要機制為：將抗凝凝血酶、凝血酶的親和力增強，使得凝血酶失活；對血小板粘附性抑制；使蛋白c活性明顯提升，刺激血管內皮細胞，使抗凝與纖溶物質被釋放出來，起到抗凝效果。因為具備抗凝血效果，阿司匹林受到臨床高度重視，阿司匹林在血栓形成中起到預防效果，其存在抗凝血效果的原因是，抑制血小板聚集，產生抗凝效果。周林春,甘梅松[19]指出聯合低分子肝素、阿司匹林對抗磷脂抗體綜合征引起的RSA，可將療效提升，使免疫力、激素水平得到改善。程歡[20]指出聯合使用阿司匹林、低分子肝素，可以將抗血栓效果增強，一同對血栓前狀態調整，可幫助妊娠婦女將妊娠結局改善。

2.3 內分泌治療

對于RSA，多囊卵巢綜合征為常見的原因，使用二甲雙胍主要是抵抗胰島素，其可在降糖的同時，將血流增加[21]。對于RSA治療，它機制是將子宮血流量提升，使血漿內皮素量降低，進而使雄激素、卵泡刺激素降低。針對于黃體功能不足的患者，臨床常常采用黃體酮進行治療，和雌激素聯合使用，使得月經周期后期階段的子宮內膜腺體上升，進而使得子宮內血管增長、子宮內膜厚度增加。對于甲狀腺功能較低的患者，應該在孕前，對甲狀腺素補充，一直到結束妊娠[22]。同時，也可以使用中藥為患者進行理氣補血、活血化瘀等，從而對內分泌調節，使得雌、孕激素可以穩定分泌，所以，對于RSA治療采用中西醫結合療法也能起到較好效果[23]。侯晶晶,郭華林[24]通過實踐得出中西醫療法（加減補腎活血湯方+戊酸雌二醇片）對宮腔粘連導致的RSA效果顯著，可幫助患者將炎癥因子水平、中醫證候評分明顯降低，使得子宮內膜的厚度以及持續妊娠率等明顯提升。

2.4 免疫抑制劑

免疫抑制劑用到RSA患者治療中可以起到顯著效果，其中CsA(環孢素)在對母-胎界面可以起到雙向調節的作用，也就是對免疲細胞可以起到抑制效果，而在對細胞生物學滋養中可以起到升調節效果，能夠幫助RSA患者的妊娠結局改善?？诜盟幟刻?mg/kg到3mg/kg/d。分成2次到3次使用。羥氯喹和抗血小板抗體結合,可以使得膜聯蛋白A5恢復到正常的水平，減少與抑制胎盤形成血栓,并且對磷脂和β2糖蛋白Ⅰ抗體復合物結合產生直接影響，從而可以避免胎盤血栓形成，將其用到RSA中可起到明顯效果。

3 總結

流產次數越多，便越會提升再次妊娠流產率。當前，臨床上如何提升RSA患者妊娠成功率，成為了重點研究問題。當前，在RSA當中，免疫因素被充分的認識。免疫調節療法取得了一定效果，但是還應深入研究，使得其應用到臨床當中提供支持。傳統中藥療法在RSA中也具有優勢性，其在治療該疾病當中依舊應逐漸完善和發展，以確保該疾病患者可以提升妊娠成功率。