肺結節動態分析早期篩查肺癌的臨床研究及危險因素分析

張芳芳，王少芳

(河南省安陽市人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，河南 安陽 455000)

在全球范圍內惡性腫瘤疾病中，肺癌發病率、致死率均位居前列，最新惡性腫瘤疾病流行情況數據追蹤顯示肺癌已經成為了公共衛生問題[1]，且男性患者比例顯著高于女性，這與吸煙習慣、工作環境存在一定關聯。相關數據顯示患者5年生存只有19.7%[2]，全球每年約140萬人死于肺癌，占所有惡性腫瘤死亡人數的18%。預計至2025年，我國每年新發的肺癌患者將達到100萬，其中約有75%的肺癌患者就診時已屬晚期[3]，形成了發病率高、病死率高、5年存活率低的“二高一低”特點[4]。肺癌發病時間較短且致病原因復雜，可在短時間內病灶轉移，早期階段以肺結節的形式存在，常因為其隱匿性而錯過了最佳的治療時間[5]。因此定期篩查、及時發現并制定對癥治療方案，能夠極大程度提升患者的治愈率和生存期限。肺癌整體演變過程復雜，從細胞惡化、癌前病變、原位癌、浸潤癌、病灶轉移到最終死亡，需要大約20～30年[6]，因此肺結節動態分析在早期診斷肺結節中具有重要臨床意義。肺癌的篩查有了一個可被監測的臨床前期，隨著生物醫學、基礎醫學、影像醫學的發展，肺癌早篩的手段和技術進一步提高。目前肺癌早篩的方法有腫瘤標記物、胸部DR、胸部CT、痰細胞學檢查等。影像學中肺結節呈現出類圓形的局灶性肺部陰影，密度有所增高，為實性或者是亞實性，多以直徑在3 cm的小結節存在，但這些結節缺乏特異性，難以進行良惡性鑒別。因此醫護人員需要長期隨訪肺結節患者，對此進行結節動態分析，從而有效個體化管理肺結節患者，需要轉換模式，從有癥狀后到院就診的被動模式，調整為預警、主動治療的現代醫學模式，對于難以鑒別的肺結節，也可以與上級醫學進行遠程會診。肺結節動態分析在肺癌早篩中，有利于減少肺結節漏診及誤診，對肺癌患者而言，要保證治療效果和延長生存期，早發現、早診斷、早治療是目前唯一有效手段。篩查肺部結節及精準地進行良、惡性質的鑒別診斷，如何對肺結節展開合理診治，也是臨床的重點難點。肺結節篩查可為臨床醫生更好地評估肺結節的性質及選擇合適的診療方案提供依據，通過肺結節動態分析篩查早期肺癌，及時診治，同時減輕社會醫療負擔。

1 一般資料及方法

1.1 一般材料

研究對象為2020年1月至2020年12月就診于安陽市人民醫院的207例肺結節患者。其中男性111例，女性96例；年齡21～96歲，平均(47.79±24.45)歲；以2年為觀察終點，以其中進行病理檢查19例中有男性13例，女性6例；病理診斷明確惡性結節11例中有男性9例，女性2例。本研究經本院倫理委員會審核滿足展開標準，且患者均簽署知情同意書文件。

納入標準：肺實質內存在直徑低于30 mm病灶，呈現圓形或者橢圓形，不伴隨有肺不張、縱隔淋巴結腫大、肺炎、胸腔積液等情況；接受胸部CT掃描結合血清學指標后確診；體格檢查、輔助檢查，均無發現患者出現遠處轉移。

排除標準：存在有直徑在30 mm以上的肺實質內腫塊；出現遠處轉移；在手術前接受系統化療干預；臨床資料缺失或者信息丟失。

1.2 方法

記錄每位患者的性別、年齡、職業(惡性腫瘤的職業危險因素暴露)仔細詢問患者現在或既往史吸煙史、個人史(惡性腫瘤病史、自身免疫疾病病史、機會性感染的危險因素)、家族史等臨床資料。隨訪及診治根據《肺結節診治中國專家共識(2018版)》[3]。結合美國NCCN肺癌篩查指南[7]、美國ACCP臨床指南[8]及低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識[9]，根據患者年齡、肺部疾病史、西洋參及家族史等，識別高危人群。所有首次就診及定期隨訪患者呼吸系統腫瘤指標檢查：神經特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌抗原(SCCA)。

影像學檢查：胸部高分辨CT檢查，由2位副主任及以上醫師分析患者影像資料，并對胸部CT圖像進行三維立體分析記錄結節位置，統計其分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征，并根據隨訪次數進行動態分析。通過人工智能—數字肺技術對CT圖像預處理，檢測肺結節，識別邊界結節，評估可能含有肺結節數量及密度(實性、混合性、磨玻璃樣)、位置(是否位于胸膜下)、邊緣(光滑、分葉或毛刺)、鈣化(有/無)以及與肺小結節微血管信息。肺結節直徑8～30 mm實性結節的高風險患者的病灶經纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺或手術切除并且有明確病理診斷。根據《肺結節診治中國專家共識(2018版)》，隨訪期內肺結節穩定者暫時定位良性結節，惡性結節未有明確病理診斷。

1.3 統計學處理

應用SPSS 25.0軟件對相關資料進行數據分析，對各組資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料采用±s表示，不符合正態分布的計量資料采用中位數(四分位數間距)表示；用橫斷面的研究方法完成對肺結節人群發病率及肺癌在肺小結節發病率篩查。通過橫斷面的研究方法，分析不同因素對肺結節患者的影響，經單因素分析篩選有意義的自變量，進一步以肺結節是否惡性為因變量，進行二元logistic多因素回歸分析，篩選有意義的自變量，即為肺癌的危險因素，并通過回歸分析。α=0.05，P＜0.05(多重比較行Bonfrroni校正時P＜0.0125)具有統計學意義。

2 結 果

2.1 數據分析

對納入2020年1月至2020年12月在本院就診符合《肺結節診治中國專家共識(2018版)》標準的207例肺結節患者進行正態性檢測，基本符合正態分布。

2.2 肺結節患者中肺癌相關因素分析

多因素二元Logistic回歸分析，對各變量賦值及具體結果。見表1至3。結果分析：既往患有肺部疾病史使肺結節惡性風險增加1.052倍(OR=1.052，95%CI：0.089～9.535)；肺結節實性成分增多使惡性風險增加0.457倍(OR=0.457，95%CI：0.197～10.801)；肺 結節中存在微血管使惡性風險增加6.858倍(OR=6.858，95%CI：6.273～9.995)。模型分析：(1)在模型檢驗所得數據中，數據檢驗P＜0.001，則提示在模型當中有最少1個自變量回歸系數存在統計學意義。(2)在擬合優度檢驗所得數據中，如果提示P＞0.05，則表示該模型有良好的擬合性。

表1 肺結節患者中肺癌相關因素分析[n(%)]

表2 肺結節患者的多因素Logistic回歸各變量的賦值情況

表3 肺癌患者與自變量的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

肺癌是世界上發病率及死亡率較高的惡性腫瘤，各個國家和地區肺癌的高危因素不同。根據我國肺癌的發病特點及高危因素，肺部疾病史具有重要影響，包括肺間質纖維化、肺部慢性疾病史、肺結核等，有研究[10]表明肺部疾病史是影響肺癌發病率的高危因素中有重要意義。在肺癌合并肺間質纖維化的研究中及一項特發性肺間質纖維化合并肺癌的臨床分析中表明[11]，肺間質纖維化易合并肺癌，且癌灶多位于肺間質纖維化區，主要分布于雙肺上葉。還有研究表明[12-13]，肺部病變中肺結核與肺癌的發生在臨床中具有重要意義。本研究中發現既往肺部病變史是在肺結節患者中肺癌患病率的危險因素。一項肺癌與肺部疾病的研究中發現，肺組織中ADAM17 mRNA、Ⅲ型膠原蛋白、整合素6的蛋白在肺結節病組、肺結核組、非小細胞肺癌中的表達水平均明顯高于正常人的肺組織[14]。本研究中有肺部疾病史的肺結節患者中肺癌的發病率高，該結果提示在評估肺結節的良惡性診斷中，肺部疾病史是一項重要因素，需結合患者自身疾病因素。

在肺實性結節的研究中，發現肺實性結節增長的倍增時間對肺癌患者率有重要臨床意義。在一項關于20例周圍型小肺癌的研究中[15]，作者對周圍型小肺癌病灶在早期階段X線掃描、動態變化進行分析，分別對檢出之前、檢出時兩個階段病灶在體積、形態、密度還有邊緣等情況做比較。結果：從回顧性閱片中，小肺癌初次顯現至病灶檢出相距時間為8～48個月，平均21.6個月；倍增時間為30～300 d，平均為133 d。

病變的X線表現有3種形態：微結節聚集狀、灶狀浸潤及不規則結節狀，以上病灶至檢出時均為平均直徑(20.7±9.1) mm的結節。相關研究人員在關于高分辨率CT掃描多種性質的肺結節增長時間，以及此類變化對臨床隨訪管理方案影響因素的研究中有所分析[16]，但實踐中發現，在此過程中有多種因素對肺結節倍增時間準確性、可重復性造成影響，且不同研究所得數據也不盡相同，因此肺結節的倍增時間臨床應用價值需要進一步探析。合理化的隨訪肺結節動態演變，聯合倍增時間特點，能夠成為后續臨床綜合管理方案制定的參考依據，規避診治錯誤的情況。本研究發現實性肺結節在肺結節患者中肺癌發病率高，原因可能由于本研究隨訪時間短，而實性肺結節的倍增時間要短于磨玻璃結節。因此在短期的隨訪過程中可能會造成實性肺結節中惡性病變率高的結果。建議在肺結節患者觀察中，對于磨玻璃結節患者可增加隨訪時間。

血管生成符合肺惡性腫瘤的生長規律。多項研究[16-17]已表明抗血管生成在晚期肺癌治療中有重要價值。肺癌屬于高度血管化腫瘤病灶，有研究[16]在對臨床進行檢驗后發現，選擇抑制血管生成手段治療惡性腫瘤病灶，從治療有效性、安全性而言都具有突出價值，對于不同惡性腫瘤病灶、疾病發展階段應用聯合治療均有良好收益。在一項關于程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑聯合抗血管生成藥物治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效中[17]，也指出抗血管生成在抗癌治療中的重要臨床意義。腫瘤病灶在出現、生長以及轉移等各個過程，都與腫瘤新生血管存在緊密聯系，在此基礎上采取抗血管生成治療手段的意義日益突出，特別是對晚期階段的非小細胞肺癌患者，應用抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑相聯合治療，對于病情抑制效果良好[18]。本研究中發現微血管生成在肺結節患者肺癌患病率高，血管生成是惡性肺結節的高危因素。該研究的發現符合肺惡性腫瘤的生長規律，因此在臨床及影響判斷中具有重要意義。

綜上所述，肺結節動態分析有利于早期發現肺結節，結合患者危險因素，早期篩查肺癌，同時避免過度檢查。本研究的局限性在于隨訪時間不足，接受病理檢查患者數量較少，因此肺結節良性易出現假陰性結果。在隨訪過程中，通過肺結節分析，有利于個體化管理，以便能夠為醫生評價患者肺結節性質并確保后續治療方案針對性提供可靠數據參考。通過分析肺結節動篩查早期肺癌，有利于患者及時診治，提高肺癌生存率，同時減輕社會醫療負擔。