超聲檢查指標聯合預測甲狀腺乳頭狀癌頸部中央區淋巴結轉移的價值研究

張曉梅，康燕飛，桑田，成靜，李巧莉，

曹玉文2，馬金梅1，石麗楠1，李文肖1，李軍1，3*

本研究創新點：

（1）本研究將甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者術前超聲檢查指標與臨床病理因素結合，篩選出與頸部中央區淋巴結轉移（CLNM）發生相關的危險因素，建立聯合指標的預測模型，提高預測模型的準確性。（2）分析比較受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC），更直觀顯示聯合指標預測PTC發生頸部CLNM的價值較單獨應用一種指標的預測價值高。

世界衛生組織國際癌癥研究機構報道，2020年中國癌癥新發病例457萬，其中甲狀腺癌占新發癌癥的4.8%［1］。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占甲狀腺癌的80%～85%［2-3］，是一種惰性癌，生長緩慢，但易發生頸部淋巴結轉移，以中央區淋巴結為主。淋巴結轉移是疾病復發和遠處轉移的危險因素，影響了患者的生存率［3-4］，二次手術還會給患者帶來一定的傷害及心理負擔。雖然二維超聲已被用于甲狀腺及頸部淋巴結的常規檢查，但中央區淋巴結位置較深，超聲檢出率僅為30%～50%［5-6］；預防性淋巴結清掃則可能引發甲狀旁腺功能損害或喉返神經損傷等并發癥［2，7］。研究表明，PTC原發灶的常規超聲特征與頸部中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）有關，然而研究結果并不完全一致［3，5］。為此，本研究探究超聲檢查指標聯合預測PTC患者發生CLNM的價值，以期為臨床診療工作提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013年3月至2020年5月于石河子大學醫學院第一附屬醫院行甲狀腺手術及頸部中央區淋巴結清掃的PTC患者的臨床資料。

納入標準：（1）行甲狀腺手術前行二維超聲檢查，且檢查資料完整；（2）行病理檢查，確診為PTC；（3）在超聲檢查前未接受任何形式的甲狀腺結節治療。

最終納入患者446例，其中男97例、女349例；年齡21～78歲，平均年齡（49.0±9.4）歲；結節直徑1～55 mm，平均結節直徑（10.1±8.6）mm。依據術后病理結果，將PTC患者分為發生頸部CLNM 159例（35.65%），未發生頸部CLNM 287例（64.35%）。

1.2 儀器與方法 采用Hitachi VISION Ascendus超聲診斷儀（9L4線陣高頻探頭，頻率4～10 MHz）；Philip-IU 22超聲診斷儀（L12-5高頻線陣探頭，頻率5～12 MHz）?；颊呷⊙雠P位，頭略后仰，平靜呼吸，使頸部充分暴露，行橫切及縱切超聲檢查，對甲狀腺及頸部區域進行常規檢查，并對探查到的病灶進行重點檢查。

1.3 超聲報告再評估及聲像圖特征提取

1.3.1 評估要求 由本院2位超聲科副主任醫師（具備10年以上工作經驗）在不清楚患者病理結果的情況下，對超聲報告進行重新判讀，當2位醫師意見不一致時，通過與第3位醫師協商一致后，記錄最終結果。

1.3.2 聲像圖特征提取項目 選取最大直徑結節的超聲檢查圖像特征：結節直徑、結節數目（單發、多發）、單發位置（上極、中極、下極及峽部）、多發部位（單側、雙側）、內部成分（實性、囊實性）、內部回聲（低回聲、其他回聲）、邊界（清晰、不清晰）、邊緣（光整、不光整）、微鈣化（有、無）、縱橫比（≥1、＜1）、后方回聲衰減（有、無）、被膜侵犯（有、無）。超聲檢查圖見圖1～2。

圖1 1例37歲男性甲狀腺乳頭狀癌超聲檢查結果Figure 1 Ultrasonographic results of a 37-year-old male patient with papillary thyroid carcinoma

圖2 1例57歲女性甲狀腺乳頭狀微小癌超聲檢查結果Figure 2 Ultrasonographic results of a 57-year-old female patient with papillary microcarcinoma of the thyroid

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。PTC患者發生頸部CLNM的影響因素分析采用二元逐步非條件Logistic回歸分析。繪制各指標預測PTC患者發生頸部CLNM的受試者工作特征（ROC）曲線，并計算ROC曲線下面積（AUC），AUC的比較應用Delong非參數法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PTC患者發生頸部CLNM影響因素的單因素分析 不同性別、年齡、結節直徑、邊緣、微鈣化、縱橫比、被膜侵犯PTC患者頸部CLNM發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同結節數目、內部成分、內部回聲、邊界、后方回聲衰減PTC患者頸部CLNM發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 PTC患者發生頸部CLNM影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis of the influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma

299 例單發結節患者中結節位置為上極36例、中極165例、下極83例、峽部15例，頸部CLNM發生率分別為30.56%（11/36）、35.15%（58/165）、30.12%（25/83）、46.67%（7/15），不同單發位置患者頸部CLNM發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.917，P=0.590）。

147例多發結節患者中多發部位為單側40例、雙側107例，頸部CLNM發生率分別為32.50%（13/40）、42.06%（45/107），不同多發部位患者頸部CLNM發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.113，P=0.291）。

2.2 PTC患者發生頸部CLNM影響因素的二元Logistic回歸分析 以PTC患者是否發生頸部CLNM為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的因素為自變量（賦值見表2），進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，男性、年齡＜45歲、結節直徑＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者發生頸部CLNM的獨立危險因素（P＜0.05），見表3，回歸方程：Logit（P）=-1.627+0.546×性別+0.989×年齡+0.869×結節直徑+0.572×被膜侵犯。

表2 PTC患者發生頸部CLNM影響因素的二元Logistic回歸分析賦值表Table 2 Value assignment of the influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma by binary Logistic regression analysis

表3 PTC患者發生頸部CLNM影響因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma

2.3 性別、年齡、超聲檢查結果單獨及聯合指標對PTC患者發生頸部CLNM的預測價值分析 繪制性別、年齡、超聲檢查結果單獨及聯合指標預測PTC患者發生頸部CLNM的ROC曲線（圖3），結果顯示，聯合指標預測PTC患者發生頸部CLNM的靈敏度為67.92%、特異度為61.67%（最佳截斷值為0.32），AUC為0.695，見表4；聯合指標預測PTC患者發生頸部CLNM的AUC分別大于性別、年齡、結節直徑、被膜侵犯單獨預測，差異有統計學意義（Z值分別為4.137、3.682、3.070、3.679，P值均＜0.05）。

表4 性別、年齡、超聲檢查結果單獨及聯合指標預測PTC患者發生頸部CLNM的靈敏度、特異度、AUCTable 4 The sensitivity，specificity and AUC of sex，age，ultrasonographic indicators of thyroid nodule diameter and capsular invasion in predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma alone and in combination

圖3 性別、年齡、超聲檢查結果單獨及聯合指標預測PTC患者發生頸部CLNM的ROC曲線Figure 3 ROC curves of sex，age and ultrasonographic indicators of thyroid nodule diameter and capsular invasion in predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma alone and in combination

3 討論

PTC是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，其中50%～80%會發生淋巴結轉移，即使直徑≤10 mm的PTC（即甲狀腺乳頭狀微小癌）也不例外［8-9］。目前，超聲引導下細針活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）和超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可提高淋巴結轉移的診斷準確率，但受醫療條件及醫生技術水平等限制，部分地區尚無法開展。常規超聲是甲狀腺及淋巴結檢查的首選方法，然而，可能因部分淋巴結較早轉移、淋巴結體積偏小及超聲特征不明顯等，其術前診斷PTC患者淋巴結轉移的靈敏度較低［10］，而臨床對術前淋巴結陰性的PTC患者是否行預防性淋巴結清掃尚存在爭議［3，11］。本研究擬通過分析PTC患者性別、年齡及原發灶超聲檢查結果，篩選出與頸部CLNM相關的危險因素，以彌補超聲診斷靈敏度較低的不足。

3.1 PTC患者的性別、年齡與頸部淋巴結轉移的關系本研究結果顯示，男性是PTC患者發生頸部CLNM的獨立危險因素，與多項研究結果一致［5，9，12］。但女性PTC發病率明顯高于男性，可能是因為女性雌激素水平高于男性，其代謝產物2-羥基化反應增強與甲狀腺癌發病有關；雌激素本身也可能為促癌物，直接作用于甲狀腺雌激素受體或影響垂體促性腺激素釋放激素水平發揮作用［8，13］。有研究表明，伴頸部淋巴結轉移的PTC患者雌激素水平均較未轉移者低［9，13-14］，本研究也表明男性PTC患者CLNM發生率較女性高，說明雌激素水平可能影響PTC淋巴結轉移，且男性患者較高的基礎代謝率可能引起腫瘤過度增殖，進而導致男性的淋巴結轉移率比女性高。

本研究二元Logistic回歸分析結果顯示，年齡＜45歲是PTC患者發生頸部CLNM的危險因素，與多項研究結果一致［9，12，15］。本研究選取45歲為截斷值，因為其代表了多數大型有關PTC分期系統的隊列研究所得出的中位年齡［16］，但以此為截斷點的年齡分層尚存在不足。NIXON等［17］進行了遞歸分割，考慮到PTC患者的特異性生存率，其發現55歲比45歲更適合作為PTC的年齡界限，且美國癌癥聯合委員會（AJCC）（第8版）也將PTC患者年齡分層的截斷值調整為55歲［18］。常淑娟等［19］、盧曉玲等［20］、孫慶賀等［11］分別研究表明年齡≤50歲、≤30歲、＜40歲是PTC患者發生頸部CLNM的危險因素；WU等［13］回顧分析PTC發生頸部淋巴結轉移相關文獻表明，年齡是甲狀腺癌分期系統中重要的因素，且年輕患者容易發生淋巴結轉移。

3.2 結節直徑、被膜侵犯與頸部CLNM的關系 本研究二元Logistic回歸分析結果顯示，結節直徑＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者發生頸部CLNM的危險因素。惡性結節分泌血管內皮生長因子（VEGF），其刺激結節和鄰近組織內新血管的生長；血管新生包括血管曲折復雜、直徑不均勻、分布偏心、血管分支不規則［21］。腫瘤內部新生血管和淋巴管的生成可增加腫瘤的生長和擴增速度，導致腫瘤直徑增大，侵襲性生物學行為逐漸表現出來［19］；腫瘤的浸潤范圍及深度擴大，與甲狀腺被膜及腺體內淋巴管的接觸面積也增加，腫瘤細胞隨淋巴引流轉移至周圍淋巴結的機會也越大［9］。因此，腫瘤直徑越大，頸部淋巴結轉移風險越高，與多項研究結果一致［2，9，11，22］。

有研究表明甲狀腺沒有明確的被膜，被膜常由不明顯的薄纖維組織組成，包含不同數量的骨骼肌、血管和纖維組織，被膜侵犯多延伸到甲狀腺周圍的脂肪組織［13］；有關被膜侵犯的判斷也存在一定的主觀性。孫慶賀等［11］、彭琛等［12］、吳艷樂等［22］分別對2 073例、1 401例、900例PTC發生淋巴結轉移的危險因素分析，結果均表明被膜侵犯是患者發生CLNM的獨立危險因素。SHENG 等［2］、ZHANG 等［3］、曲琪等［23］研究表明被膜侵犯與BRAFv600E基因突變有關，BRAFv600E基因突變在所有PTC中占34%～85%，其可激活RAS/RAF/絲裂原活化蛋白激酶途徑，導致細胞惡性增殖，具有高度侵襲性，進而發生被膜侵犯，然而，BRAFv600E基因突變與淋巴結轉移是否有關，尚未達成共識。

3.3 超聲特征中結節邊緣、微鈣化及縱橫比的分析美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）2015年版《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》指出邊緣不規則、微鈣化及縱橫比＞1是高度懷疑惡性結節的重要超聲特征［24-25］。邊緣不規則體現了結節的侵襲性生長模式，超聲圖像上表現為分葉狀、鋸齒狀、毛刺狀；不規則生長的結節侵襲能力強，易累及周圍甲狀腺組織發生淋巴結轉移［9，24-25］。微鈣化是砂粒體和粗糙顆粒狀的不規則鈣鹽沉積，其病理基礎多為癌結節壞死后液化或癌組織分泌某種鈣化物質無法排出［4，20］?？v橫比即橫切面上平行于光速的前后徑與垂直于光速的橫徑之比［24-25］。

本研究結果顯示，結節的縱橫比、微鈣化及邊緣與PTC患者發生頸部CLNM相關，但不是發生頸部CLNM的危險因素，與曾靜等［4］研究結果一致；常淑娟等［19］研究表明縱橫比、微鈣化、邊緣與PTC患者發生CLNM均無相關性；但盧曉玲等［20］表明縱橫比與PTC患者發生CLNM無關，邊緣、微鈣化與PTC患者發生CLNM相關，且邊緣不光整是PTC患者發生頸部CLNM的獨立危險因素。王曉慶等［10］研究表明微鈣化是PTC患者發生頸部CLNM的獨立危險因素。綜上，縱橫比、微鈣化及邊緣與PTC患者發生頸部CLNM的關系仍存在較大爭議，可能是因為不同研究均為回顧性分析，納入的患者數量、結節的選擇標準、超聲檢查圖像特征的判讀及所用機器型號等不同均可能導致結果不一致。

3.4 其他超聲特征與CLNM的關系 本研究單因素分析結果顯示結節數目、單發位置、多發部位、內部成分、內部回聲、邊界、后方回聲衰減均與PTC患者發生頸部CLNM無關。關于結節數目、單發位置及多發部位的研究，不同研究結果不一致；溫泉等［9］對498例PTC患者研究表明，多發病灶是患者發生CLNM的危險因素；王曉慶等［10］單因素分析結果顯示，結節數目與PTC患者CLNM相關，且結節位于下極者出現CLNM的概率較高；彭琛等［12］對1 401例PTC患者的研究表明，雙側病灶是患者發生CLNM的危險因素，單發結節位置有助于評估是否存在CLNM；因此，結節數目、單發位置及多發部位與CLNM關系的研究，可能需要更大樣本量的多中心研究進一步證實。雖然，超聲檢查圖像上邊界不清楚、內部回聲不均勻伴后方回聲衰減的實性結節被臨床醫生判定是惡性結節的可能性大；然而，研究認為以上超聲檢查特征不是PTC患者發生頸部CLNM的危險因素［9-10，23］。

綜上，男性、年齡＜45歲、結節直徑＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者發生頸部CLNM的獨立危險因素，單獨超聲檢查指標預測PTC患者發生頸部CLNM存在一定價值，而性別、年齡及超聲檢查結果中的結節直徑和被膜侵犯聯合預測PTC患者發生頸部CLNM的價值更高。臨床醫生應了解以上特征，爭取為患者提供最佳的診療方案。

本研究不足：

（1）納入患者數量有限；（2）僅以結節直徑10 mm為分界，未研究更大或者更小結節對頸部中央區淋巴結轉移的影響；（3）本研究為單中心研究，可能存在選擇偏倚，未來將進行多中心研究，以進一步提高預測模型的準確性。

作者貢獻：康燕飛、李軍負責文章的構思與設計；康燕飛、曹玉文、李軍負責研究的實施與可行性分析；張曉梅、李巧莉、馬金梅、石麗楠、李文肖負責數據收集；張曉梅、馬金梅負責數據整理；張曉梅、李巧莉進行統計學處理；張曉梅、桑田負責結果分析與解釋，論文修訂；張曉梅撰寫論文；康燕飛、曹玉文負責文章的質量控制及審校；成靜、李軍對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。