卵巢早衰病因及治療研究進展

薛如梅 袁玉影 張冬梅

濱州醫學院附屬醫院生殖醫學科，山東濱州 256603

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）通常指40 歲以前的女性由于各種原因出現的卵巢功能衰竭，常表現為卵泡刺激素（follicle-stimulating-hormone，FSH）水平上升及雌二醇（estradiol，E2）水平下降。當卵泡耗竭和自身免疫性卵巢損傷同時存在時，POF 常會發生[1]，POF 在20、30、40 歲女性中的發病率分別是1/10 000、1/1 000、1/100[2]。

POF 患者常會出現潮熱、盜汗、骨質疏松、繼發性月經丟失、不孕等癥狀，從而影響生活質量。此外，由于雌激素水平不足也會引起體內代謝紊亂，導致心腦血管疾病，如動脈粥樣硬化，高膽固醇血癥等[3]。POF是導致卵泡丟失疾病的終末期階段，但其并不等同于生理性絕經，在POF 患者體中仍有部分卵巢組織具有間歇性，即間歇性地分泌雌激素甚至產生排卵，成功妊娠[4]。

POF 病因復雜，大多數患者病因不明，可能與遺傳因素、自身免疫因素、感染因素、醫源性因素等有關，本文將綜述POF 病因及治療研究進展，為進一步研究POF 的病因病機、臨床治療提供一定參考價值。

1 POF 病因學研究

1.1 遺傳性因素

染色體異常是POF 主要病因之一。從結構和功能上看，卵巢功能正常者必須擁有兩條完整的X 染色體，X 染色體缺陷可能導致卵巢功能關鍵基因的缺失和破壞[5]。與POF 相關的X 染色體缺陷包括一個X 染色體的完全缺失（Turner 綜合征）、X 三體、以X 染色體缺失或易位形式存在的部分缺陷等。最重要的卵巢功能維持區域位于Xq13-16[5]，當關鍵區域被阻斷時，常會導致卵巢功能下降。POF 具有高度遺傳異質性，目前已發現的POF 相關基因約80 個，但僅有少數被證實存在致病基因突變且不同基因突變頻率在不同人群中存在顯著差異，如促卵泡素受體（follicle-stimulating hormone receptor，FSHR）基因（0～42%）、骨形成蛋白15（monoclonal antibody to bone morphogenetic protein 15，BMP15）（0～10.5%）、NOBOX（0～6.2%）、FOXL2（0～2.9%）、轉化生長因子受體3（transformation growth factor beta receptor Ⅲ，TGFBR3）（0～1.8%）、周期素依賴性激酶抑制因子1B（cyclindep endent kinase inhibitor 1B，CDKN1B）（0～1.5%）、FOXO3A（1.3%～13.2%）等[6]。

1.2 醫源性因素

放化療、手術等是導致POF 常見的醫源性因素。育齡期女性癌癥患者中，卵巢毒性是其放化療、手術的主要生殖毒性作用。烷化劑化療藥物，如環磷酰胺，其代謝產物可以與原始卵泡DNA 交聯，抑制原始卵泡DNA 合成，導致原始卵泡DNA 雙鏈斷裂，從而誘發P63 介導的原始卵泡細胞凋亡過程[7]。鉑類化療物，如順鉑，可以與原始卵泡DNA 共價結合，形成鏈內鏈間的DNA 交聯，導致原始卵泡DNA 在復制過程中發生斷裂，從而抑制原始卵泡DNA 轉錄及合成，但其在人原始卵泡中尚未表現出特異性毒性[7]。大鼠實驗表明，高劑量順鉑可以誘導休眠期原始卵泡過度激活，從而導致卵巢儲備功能丟失[8]。此外，研究發現，在接受化療的癌癥患者中，卵巢常會出現皮質間質血管增厚和透明化[9]。近年來，卵巢囊腫發病率逐年增加，卵巢囊腫可導致卵巢分泌過多雄激素，引起機體內分泌紊亂，手術為其最佳治療方式[10]。研究表明，腹腔鏡手術治療卵巢囊腫對機體損傷較小，且術后各項卵巢儲備功能指標及卵巢狀況均優于開腹手術[11]。

1.3 自身免疫性因素

卵巢是器官特異性和全身性自身免疫性疾病中常見的自身免疫攻擊靶點，可表現為POF、多囊卵巢綜合征、不明原因不孕或子宮內膜異位癥等[12]。在POF 病例中，自身免疫性病因與淋巴細胞性卵巢炎、其他自身免疫性疾病及針對卵巢抗原的自身抗體有關[13]。大約20%的原發性卵巢功能不全患者（primary ovarian insufficiency，POI）曾被診斷為伴有其他自身免疫性疾病，常以甲狀腺疾病、腎上腺疾病及胰腺疾病為主，大約10%的Addison's 患者可逐步進展為POI[14]。自身免疫性卵巢損傷可能與多種原因有關，包括T 細胞亞群的改變、T 細胞介導的損傷、產生自身抗體的B細胞增多、效應T 細胞/細胞毒性T 細胞下降及自然殺傷細胞毒性和數量的下降等[15]。

1.4 代謝因素

半乳糖血癥（galactosemia）患者體內卵巢功能下降，但其具體機制尚不清楚。半乳糖血癥患者由于體內缺乏 1-磷酸 -半乳糖尿苷轉移酶（galactose-1-phosphate uridyl transferase，GALT），使體內半乳糖及其代謝產物堆積，從而導致卵巢細胞腫脹及功能障礙[16]。另外，半乳糖可以導致體內活性氧化劑積累，如甲基乙二醇等可以阻斷谷胱氨酸氧化還原循環，從而破壞卵巢細胞[17]。先天性糖基化紊亂（congenital disorders of glycosylation，CDG）患者由于體內PMM2 突變及N-糖基化缺陷影響卵泡的產生，繼而導致POF[18]。

1.5 卵泡液成分

卵泡液是卵母細胞與周圍細胞物質交換和能量代謝的微環境，其代謝產物可以反映卵泡液內環境狀況及卵母細胞代謝水平。卵泡液主要由外周顆粒細胞分泌物、周圍血管滲出液及某些跨越卵泡的血漿成分組成[19]，在卵母細胞成熟、卵泡壁破裂、受精及早期胚胎發育方面均起作用[20]。在卵泡發育過程中，氧自由基與清除劑的動態平衡狀態至關重要，當活性氧（reactive oxygen species，ROS）過度積累時可以誘發氧化應激，從而損傷卵泡細胞，影響卵泡發育及質量[21]。研究發現，卵泡液中的外泌體miRNA 是攜帶遺傳信息的載體，參與細胞信號轉導、細胞生長、分泌及生物合成等多個過程[22]。

1.6 環境因素

環境污染物嚴重威脅著人類的生殖健康，干擾生殖及內分泌功能。研究表明，化妝品中鄰苯二甲酸鹽可以干預卵泡發育的不同階段，破壞卵巢功能，影響卵巢儲備[23]。另外，塑料制品釋放的雙酚A 可以導致原始卵泡減少，且不孕女性尿液中雙酚A 濃度與竇卵泡數目呈負相關[24]。香煙煙霧成分多環芳烴可通過顆粒細胞表面芳香烴受體激活促凋亡因子BAX 及細胞色素P450，進而導致卵巢生殖細胞減少[25]。

1.7 感染因素

某些病毒感染，如腮腺炎病毒、巨細胞病毒等均可能會損害卵巢功能，誘發POF。另外，研究發現，感染艾滋病病毒的女性患者出現了卵巢功能受損表現，但并沒有證據表明人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染病史、HIV 病毒載量及CD4+細胞數量與卵巢儲備能力改變存在直接關聯[26]。此外，研究發現，新型冠狀病毒可以通過血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）的普遍表達感染卵巢、子宮、陰道及胎盤等影響女性生殖功能，導致卵巢功能減退、不孕、月經紊亂及胎兒窘迫等[27]。

1.8 心理因素

心理壓力，如焦慮、悲傷、恐懼等負面情緒可以導致下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，繼而引發POF。動物實驗表明，與正常組相比，心理應激引起的POF大鼠腺體組織重量明顯減輕及卵巢組織發生了明顯損傷[28]。

1.9 特發性因素

目前，臨床上大多數POF 患者尚未發現明確病因。

2 POF 診斷

目前，已有多種檢測方法可以評估卵巢儲備能力，包括評估基礎卵巢功能（如竇卵泡計數、抗米勒管激素水平）和對刺激的反應性[如氯米芬刺激試驗、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）拮抗藥刺激試驗]等[1]。連續兩次間隔4～6 周測量FSH＞40 U/L 伴E2水平下降，可以診斷為POF[1]。卵巢功能衰竭越嚴重，FSH 水平越高。另外，由竇卵泡顆粒細胞產生的二聚體糖蛋白抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）可以抑制成年女性原始卵泡募集及竇卵泡發育，防止卵泡過度耗竭；AMH 水平不隨月經周期改變，但隨年齡增長逐漸下降且與超聲觀察下的竇卵泡數目高度相關，在POF 患者中，AMH水平很低或可以忽略不計[29-30]。

3 POF 治療策略

對大多數POF 患者而言，尚未出現切實有效的方法來恢復卵巢功能；POF 臨床診治最關鍵的是早發現、早診斷，盡早地保護和利用殘存生育力。

3.1 激素替代治療

有研究表明[31]，POF 患者由于低雌激素狀態導致的低骨密度與骨折風險增加相關；同時，進一步研究表明，接受激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）的POF 患者骨折發病率顯著下降[32]。另外，研究發現，雌激素缺乏可以引起女性認知能力下降，增加癡呆風險[33]；動物實驗表明，雌激素通過增強突觸可塑性和減少與阿爾茨海默病進展相關的β-淀粉樣蛋白的產生來發揮神經保護作用[34]。

5%～10%的POF 患者可以自然妊娠[35]，但由于血清中持續升高的黃體生成素（luteinizing hormone，LH）導致生長過程中的卵泡過早黃體化，降低了自發排卵和對卵巢刺激的反應[36]。HRT 可以抑制血清中LH 水平，減少由LH 長期升高引起的卵泡不恰當黃體化，從而提高排卵率；也可以通過抑制長期升高的FSH水平，下調卵泡顆粒細胞FSH 受體，增強對外源性促性腺激素的反應[36-37]。

3.2 干細胞療法

近年來，隨著再生醫學的蓬勃發展，干細胞治療POF 的研究日益增加。骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是一種具有多能性和低免疫原性的成體干細胞，廣泛存在于骨髓微環境中，具有自我更新和分化能力[38]。BMSCs 可以分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）等促進卵巢功能恢復[39]。研究發現，在化療誘導的POF 小鼠模型中，BMSCs 可以減少順鉑誘導的顆粒細胞凋亡，重新激活卵泡細胞[40]。但BMSCs 移植后存活率低、分化能力有限，尚未廣泛應用于臨床，治療有效性仍待研究。

3.3 脫氫表雄酮

脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）主要由腎上腺分泌，是卵巢合成甾體激素的重要前體物質[41]。DHEA 可以促進體內雌激素合成，提高HPO 軸刺激敏感性，促進優勢卵泡發育與成熟，提高卵母細胞質量；DHEA 還可通過參加免疫調節反應，如調節T 淋巴細胞類型、平衡輔助T 細胞（helper T cell，Th）1/Th2 免疫應答等調節卵巢免疫改善卵巢功能，但其具體機制仍需進一步研究[42]。另外，現有證據不足以支持推薦POF 患者常規使用DHEA[43]，僅少數生殖中心將DHEA 用于改善卵巢反應性[44]。

3.4 生長激素

生長激素（growth hormone，GH）是一種由腦垂體前葉嗜酸性細胞分泌的單一肽鏈蛋白質激素，可以直接作用于卵巢刺激卵泡細胞生長發育，也可以直接或間接刺激卵巢組織產生IGF 促進卵泡發育[45]。另外，GH 可以顯著降低異常ROS 水平，減輕氧化應激，增強線粒體功能，保護顆粒細胞凋亡[45]。在接受體外受精（in vitro fertilization，IVF）治療的卵巢反應不良患者中，預先給予GH 可以降低體內氧化應激水平，改善卵母細胞質量和IVF 結局[46]。研究表明，補充生長激素可以顯著提高臨床妊娠率及活產率[47]。

3.5 抗氧化劑

線粒體是卵母細胞中最豐富的細胞器，產生約90%的氧化代謝產物，并通過抗氧化防御機制將ROS轉化為非活性狀態，線粒體功能正常是卵母細胞健康高質量生長基礎[48]。當線粒體功能異常時，大量ROS產生，損傷線粒體DNA，引起卵母細胞凋亡或死亡?？寡趸瘎┤缤屎谒氐?，可以清除卵巢成熟和排卵過程中釋放的ROS，從而保護卵母細胞及顆粒細胞[49]。

3.6 中醫治療

中醫認為，腎精虛虧、精虛血少是導致POF 的根本原因[50]，腎虛為其主要病機，肝脾心虛為其主要影響因素，“瘀”為其重要病理環節[51]。因此，中醫治療常以補腎填精為主，兼以補血活血、疏肝健脾?；钛鏊幬锱湮檠a腎藥物可以抑制抗卵巢抗體對卵巢細胞的免疫損傷，提高排卵率。此外，研究表明，針灸可以激活大腦多巴胺系統，調節HPO 軸功能，調節生殖內分泌系統[52]。

4 小結

POF 是一種病因復雜的生殖內分泌系統疾病，主要問題是不孕及低雌激素癥狀。激素替代治療是其主要治療方式，可以緩解雌激素缺乏癥狀及降低心血管疾病及骨質疏松風險，提高生活質量。對POF 患者而言，早期發現并運用激素替代治療及多種預防處理藥物，最大程度利用患者生育能力，至關重要。