1例奧卡西平所致低鈉血癥的報道分析

卓 拉，溫曉漪，張 永?

（1. 內蒙古自治區婦幼保健院藥劑科，內蒙古 呼和浩特 010010 ；2. 南京醫科大學附屬兒童醫院，江蘇 南京210008）

癲癇（epilepsy）俗稱“羊角風”“羊癲風”，是指由大腦神經元突發性異常放電所致短暫性大腦功能障礙引起的一種慢性疾病。其主要特征是腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性中樞神經系統功能失常[1]。目前臨床上尚未徹底闡明癲癇的發病原因，一般認為此病的發生可能與患者患有腦部疾病、全身疾病、系統性疾病及遺傳因素等有關。據統計，目前全球約有5000 多萬例癲癇患者，我國癲癇患者約占全球癲癇患者總數的五分之一[2]。相關的研究表明，癲癇的發生與患者的年齡具有密切的相關性[3-4]。癲癇的主要發病群體為兒童和老年人，兒童癲癇的發病率為0.5% ～1%[5]。癲癇的發作類型可分為部分性/ 局灶性發作、全面性發作、不能分類的發作等。小兒癲癇的發作類型主要為部分性發作。目前，臨床上治療癲癇的一線藥物有苯妥英鈉（phenytoin sodium）、卡馬西平（carbamazepine）、丙戊酸鈉（valproic acid）、奧卡西平（oxcarbazcpine）、左乙拉西坦（lLevetiracetam）等。奧卡西平是卡馬西平的10- 酮衍化物，為新型的抗癲癇藥。此藥于2000 年被美國食品藥品監督管理局（food and drug administration）批準用于治療癲癇。奧卡西平對大腦皮層運動有高選擇性的抑制作用，對癲癇部分性發作有很好的療效[6-7]。此藥的治療機制是：阻斷神經細胞電壓依賴性鈉離子通道，抑制過度興奮的神經元重復放電，減少神經沖動的突觸傳遞。奧卡西平對血常規指標、肝功能指標的影響均較小，患者對此藥的耐受性較好。此藥常見的不良反應有低鈉血癥、頭暈、頭痛、復視、視力模糊、惡心、嗜睡、鼻炎、藥源性流感樣綜合征、消化不良、皮疹等。研究指出，在所有抗癲癇藥物中，奧卡西平最易誘發低鈉血癥[8-9]。在癲癇的初始治療和維持治療中使用奧卡西平均可能誘發低鈉血癥。若不及時調整治療方案，奧卡西平所導致的低鈉血癥會持續存在[10]。應用奧卡西平所致低鈉血癥患者可出現面色蒼白或發灰、四肢發冷、精神萎靡等表現，部分病情嚴重者可發生驚厥、昏迷或中樞性呼吸衰竭，也有一些患者無明顯癥狀[11-12]。據報道，奧卡西平所致低鈉血癥的發生率為3% ～51%[13]，奧卡西平所致癥狀性低鈉血癥的發生率僅為5.89%[14]。近年來我院神經科收治了1 例因使用奧卡西平導致低鈉血癥的患兒，現將其診療過程報道如下。

1 患兒資料

患兒，男，3 歲零4 個月，體重15.5 kg，因“發熱1 周，抽搐2 次”入住我院神經科?，F病史：該患兒1 周前在無明顯誘因的情況下出現發熱（熱峰為39℃）癥狀，抽搐1 次，表現為雙目凝視，上肢抽動，持續3 ～5 min 后自行緩解；于外院進行抗感染治療6 d，仍有發熱，并再次發生抽搐（呈癲癇大發作樣），表現為四肢抖動，口唇發紺，雙眼凝視，持續時間為3 ～5 min ；肌內注射苯巴比妥、靜脈推注地西泮后抽搐得到緩解。為求進一步診治，以“癲癇”入住我院神經科。既往史：該患兒既往有多次抽搐發作史，2017 年5 月在我院被確診患有癲癇，口服“丙戊酸鈉、奧卡西平”治療至今。入院前2 d 其在某醫院進行檢查，發現血鈉的水平為120.5 mmol/L，其余電解質指標和肝腎功能指標均正常。給予靜脈補液治療3 d，并繼續讓其按原劑量口服奧卡西平和丙戊酸鈉。其入住我院后病情發作時的表現為：發熱、抽搐、四肢抖動、口唇發紺、雙眼凝視（持續時間為3 ～5 min）。為其肌內注射苯巴比妥、靜脈推注安定后，其病情得到緩解。診斷其病情為：1）部分性癲癇發作。2）化膿性扁桃體炎。3）低鈉血癥。用拉氧頭孢（口服，0.65 g/ 次，2 次/d）對其進行抗感染治療，用熱毒寧（靜脈滴注，7 mL/次，1 次/d）對其進行抗病毒治療，用奧拉西坦（靜脈滴注，1 g/ 次，1 次/d）對其進行營養神經治療，用奧卡西平（口服，0.45 g/ 次，每天早晚各服1次）和丙戊酸鈉（口服，每天服3 次，早晚各服5 mL，中午服4 mL）對其進行抗癲癇治療。治療后第2 天，該患兒精神一般，無抽搐發作，仍有發熱、咽紅表現，兩側扁桃體Ⅱ度腫大，可見少許散在膿性分泌物。對其進行血清電解質4 項檢查的結果是：血鉀值為3.26 mmol/L，血鈉值為129.6 mmol/L，血氯值為95.4 mmol/L，血鈣值為1.19 mmol/L。對其進行血常規檢查的結果是：血清C 反應蛋白的水平為45 mg/L，白細胞計數為8.26×109/L，淋巴細胞百分比為25.3%，中性粒細胞百分比為49.3%，血紅蛋白的水平為102 g/L，血小板計數為189×109/L。對其進行尿常規檢查和大便常規檢查的結果均正常。治療后該患兒血鈉的水平較第1 天有所升高，仍低于正常值。為其口服補液鹽以補充電解質。該患兒7 月初在奧卡西平加量后出現血鈉水平降低的情況，故考慮其發生電解質紊亂與奧卡西平加量相關。目前其仍有感染、發熱的表現，需繼續對其進行抗感染治療，待其病情緩解后考慮調整抗癲癇藥物的用量。在該患兒感染、發熱的癥狀緩解后，對其進行血藥濃度檢查，結果顯示丙戊酸鈉的血藥濃度為67.5 μg/mL。將丙戊酸鈉的用量增至5 mL/次，3 次/ 次。將奧卡西平的用量減至0.75 g/d（每天早上服0.45 g，晚上服0.3 g）。改變抗癲癇治療方案的第2 天對該患兒進行血清電解質檢查，結果顯示其血鈉的水平為124 mmol/L，囑其家長繼續讓其口服補液鹽，并加用左乙拉西坦（口服，0.125 g/ 次，3 次/d）對其進行治療。2 d 后該患兒情況好轉出院。出院后繼續讓其口服丙戊酸鈉（5 mL/ 次，3 次/d）、奧卡西平（每天早晚各服1 次，早上服0.225 g，晚上服0.15 g，并逐漸減量至停藥）和左乙拉西坦（口服，0.125 g/ 次，2 次/d，并逐漸將用量增至0.5 g/ 次，2 次/d），讓其繼續口服補液鹽。半個月后該患兒在我院神經內科門診復診，對其進行丙戊酸鈉血藥濃度檢查和肝功檢查，并依據檢查結果合理調整丙戊酸鈉的藥量。出院后定期監測其血清電解質的水平。

2 討論

癲癇是一種復雜的、受多種因素影響的神經系統疾病。此病的發病機制復雜且至今仍未完全闡明。癲癇的發生可能與患者應用某種藥物有關，或與神經元之間的化學信號傳遞失衡、細胞通道改變有關，或與內分泌系統及免疫調節功能異常有關。與健康人相比，癲癇患者血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、 免疫球蛋 白M（immunoglobulin M，IgM）、CD8+T 淋巴細胞、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等指標存在明顯異常[15]。mRNA 可調控生物體的基因表達，其在癲癇發生、發展的過程中發揮著重要的調節作用，這可能成為臨床上診斷和治療癲癇的新靶點[16]。我們以epilepsy 為關鍵詞在Human MicroRNA Disease Database Version 3.2 中共檢索到與癲癇、miRNA 有關的文章50 篇，涉及31 個miRNA。這些miRNA 是否參與癲癇及低鈉血癥的發生需要科研人員通過進一步的研究來證實。奧卡西平是一種新型的抗癲癇藥，具有很好的安全性和臨床耐受性。藥代動力學研究表明，奧卡西平在給藥后l h 內血藥濃度可達到峰值（約為l mg/L），并在3 h 內降至0.1 mg/L 以下。其無肝酶誘導作用，生物利用度高（可達到96%），蛋白結合率低（僅為40%），用其治療癲癇的效果優于卡馬西平[17]。此藥吸收代謝速度快的特性在治療癲癇方面具有重要的意義。低鈉血癥是奧卡西平常見的不良反應。研究指出，奧卡西平所致低鈉血癥的發生率高達50%，且多數低鈉血癥患者無明顯的癥狀。Berghuis 等[18]研究表明，奧卡西平所致嚴重低鈉血癥和癥狀性低鈉血癥的發生率分別為11.1% 和6.8%。少數服用奧卡西平后發生低鈉血癥的患者可出現嗜睡或昏睡、頭痛、認知功能減退、惡心嘔吐、腹脹、少尿、全身乏力、煩躁不安、焦慮、共濟失調、步態障礙、指端麻木等表現，嚴重者可發生昏迷、癲癇發作頻繁或癲癇持續狀態。奧卡西平所致低鈉血癥的發生機制尚不明確。我們將奧卡西平的結構式在瑞士生物信息研究所（Swiss institute of bioinformatics）的數據庫中進行靶點預測，共獲得100 個相關靶點?；颊咴诳诜W卡西平后若發生低鈉血癥，應首先停用此藥或減少用量，并迅速為其補鈉。研究表明，奧卡西平抗癲癇的機制可能是：1）阻滯電壓敏感性鈉離子通道，限制神經元的高頻率重復點燃。2） 抑制突觸后電位的興奮性，減少谷氨酸的釋放。3）作用于鉀離子通道，促進鉀離子的傳導[19]。通過本研究我們認為，奧卡西平所致低鈉血癥的發生原因可能與其抗癲癇的機制有一定相關性，具體為：1）應用此藥后導致滲透壓感受器的敏感性和閾值發生改變。2）此藥會促進神經垂體分泌加壓素。簡單來說就是應用奧卡西平后導致患者體內的鉀離子通道增強，使鈉離子通道被抑制，進而導致其血鈉的水平降低。研究表明，奧卡西平所致低鈉血癥的發生與此藥的用藥劑量密切相關。小劑量或短時間內服用奧卡西平均有誘發低鈉血癥的可能[20]，但服用高劑量奧卡西平患者的血鈉值更低[21]。Lin 等[10]研究指出，奧卡西平的用藥劑量每增加1 mg，患者低鈉血癥的發生風險就會增加0.2%。大劑量應用奧卡西平是引起低鈉血癥的獨立危險因素。本例患兒自2017 年5 月起服用奧卡西平進行維持治療至今，其此藥的用量約為29 mg·kg-1·d-1（起始劑量為8 ～10 mg·kg-1·d-1，最大劑量為60 mg·kg-1·d-1），用藥劑量中等。因此我們認為該患兒出現低鈉血癥可能與其長期服用中等劑量的奧卡西平有關。本例患兒在調整奧卡西平的用量后，其血鈉水平逐漸好轉，三周后血鈉水平恢復正常。這進一步證實其出現低鈉血癥與長期服用中等劑量的奧卡西平有關。我們對本例患兒進行治療時，逐漸減停奧卡西平，用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦控制其癲癇，并讓其持續口服補液鹽，以糾正其低鈉血癥。治療后該患兒癲癇未再發作，血鈉的水平逐漸恢復正常。Beghuis 等[22]研究表明，奧卡西平對抗利尿激素的再吸收具有促進作用。Juul 等[23]研究發現，抗利尿激素受體2（arginine vasopressin receplor 2，AVPR2）基因位于Xq28 號染色體的血管加壓素2 受體編碼上。這些研究表明，服用奧卡西平后可能通過改變AVPR2 的表達而影響相關離子的表達，進而引起低鈉血癥。聯合使用抗癲癇藥物治療癲癇可取得較為理想的療效，但藥物間的相互作用值得臨床醫生及藥師警惕。Kim 等[24]研究發現，聯合使用抗癲癇藥物更易引起嚴重的低鈉血癥。奧卡西平與左乙拉西坦聯用會增加患者低鈉血癥的發生風險[25]。奧卡西平與利尿劑、選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）或5- 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）等藥物聯用，均可增加患者低鈉血癥的發生風險。以往的研究并未發現奧卡西平與丙戊酸鈉聯用會增加患者低鈉血癥的發生風險。這可能需要通過進一步增加樣本量、擴大研究范圍來明確奧卡西平與丙戊酸鈉聯用是否會引起低鈉血癥。臨床實踐證實，在癲癇的初始治療和維持治療中使用奧卡西平均可能誘發低鈉血癥。為了預防奧卡西平所致低鈉血癥的發生，在癲癇患兒使用此藥進行治療期間需注意以下事項：1）密切監測患兒血鈉的水平，根據監測結果合理調整奧卡西平的用量。2）定期評估患兒使用奧卡西平后癲癇發作的程度和頻率是否得到改善及是否需要調整此藥的用量。3）指導患兒家長合理為患兒安排飲食，可適當為其補鈉；避免讓患兒進食咖啡、可樂、巧克力、濃茶等具有刺激性的食物和飲品，讓其多休息，減少劇烈活動，以減輕對大腦造成的刺激，緩解大腦神經元異常放電的情況。針對服用奧卡西平后出現低鈉血癥的患兒，應及時減少此藥的用量或停用此藥，改用其他抗癲癇藥物（如左乙拉西坦）進行治療，并積極為其補鈉，以防其低鈉血癥持續加重。

綜上所述，奧卡西平作為一種新型的抗癲癇藥物具有很好的療效和安全性，但其在使用的過程中仍可能引起包括低鈉血癥在內的多種不良反應。因此，臨床上在應用此藥時要警惕低鈉血癥的發生，定期對患者進行血鈉監測?；颊咴谟盟幒笕舭l生低鈉血癥，應及時通過減少此藥的用量、停藥換藥、補鈉等措施進行處理。此外，還可從基因組學、蛋白質組學等方面對奧卡西平進行再次修飾，以達到增效減毒的效果。