SIRT1在雌性配子發生中的作用及相關疾病的研究進展

溫恬, 吳秋鑫, 吳江,*

SIRT1在雌性配子發生中的作用及相關疾病的研究進展

溫恬1,2, 吳秋鑫1, 吳江1,*

1.廣東海洋大學濱海農業學院, 湛江 524088 2.南京農業大學動物醫學院, 南京 210095

沉默信息調節因子1[Sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1,Sirt1]是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙?；? 可與FOX轉錄因子家族中的O亞家族(FOXOs)、P53等多種轉錄因子結合。Sirt1通過調控卵巢儲備、卵泡形成發育、卵母細胞分化成熟、顆粒細胞功能等生理過程影響雌性生殖系統的生命活動。作者綜述了Sirt1對雌性生殖細胞發育及成熟的影響, 并總結了Sirt1在多種雌性生殖系統疾病中的研究進展, 以期利用其作用機制為提高雌性配子品質和改善雌性生殖機能的相關研究提供理論依據。

Sirt1; 雌性配子; 卵巢; 配子發生; 疾病

0 前言

雌性配子發生(Female Gametogenesis)是雌性原始生殖細胞(Primordial Germ Cells, PGCs)發生形態學變化形成卵原細胞(Oogonia), 再經過卵子發生(Oogenesis)最終形成成熟卵細胞并排出體外的過程, 可大致分為兩個階段: 一是雌性原始生殖細胞有絲分裂與分化, 二是卵原細胞的減數分裂, 即卵子發生。原始生殖細胞的分裂屬于增殖階段, 它既可以分裂成干細胞, 也可以分化成初級卵母細胞, 之后初級卵母細胞從細線期經偶線期、粗線期、雙線期到達核網期, 此時卵母細胞核核仁膨大、合成活躍, 成為生發泡(Germinal Vesicle)。卵母細胞在卵泡內生長發育成熟后排出[1]。

在動物機體中, Sirt1在生殖生理方面的重要作用已日益被挖掘并研究, 作為可結合FOXOs、Ku70、p53、p65等多種轉錄因子的去乙?；竅2-4]。Sirt1通過調控其下游基因的表達來影響雌性生殖細胞的分化、性激素的分泌[5-6]。

近年來, Sirt1與疾病的關聯研究取得相應的進展, HIC1(Hypermethylated in cancer 1, 腫瘤超甲基化基因1)/Sirt1/p53軸中高甲基化的表觀遺傳調控和失調與惡性腫瘤的發生有關[7]。研究證實, Sirt1表達對一些雌性生殖疾病診治有一定的幫助, 如多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等。該文旨在總結近年來Sirt1在雌性生殖生理及相關疾病中的研究成果, 以期為相關研究及疾病的診治提供有意義的參考。

1 Sirt1基因

Sirt1是酵母Sir2基因的哺乳動物同源物, 屬于乙?；?Sirtuin)家族, 目前被研究報道最多, 由747個氨基酸組成, 保守性高, 定位于細胞核或細胞質, 存在核質穿梭現象[8]。Sirt1是依賴于NAD+的組蛋白去乙?；? 通過賴氨酸殘基去乙?；{節相關基因表達, 其靶基因包括Forkhead box O(FOXO)家族、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活物1-alpha(PGC1-α)、Ku70、NF-kB(p50/p65)/Beclin 1和β-catenin等多種轉錄因子及蛋白[2-4]。Sirt1在乙?；揎椝较聟⑴c基因轉錄沉默、細胞生長周期調節和能量代謝, 具有促進在表觀遺傳調控機制和非表觀遺傳調控機制中的其靶基因去乙酰的能力[10-11]。

Sirt1激動劑如白藜蘆醇和其他一些多酚化合物可通過調控Sirt1, 進而顯著提高卵母細胞的活力[12]。如今, Sirt1調節線粒體延緩衰老的機制已應用于人類ART(Assisted Reproductive Treatment, 人工輔助生殖)?？梢? Sirt1與雌性生殖系統發育的聯系緊密。

2 Sirt1與卵子發生

2.1 卵巢儲備和卵泡形成

在生殖系統發育過程中, 可出現由于促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin releasing hormone, GnRH)神經元遷移失敗, Sirt1功能沉默導致性腺功能減退的現象[13]。Sirt1在哺乳動物卵巢、子宮等多個雌性生殖組織器官中必不可少, 它參與卵巢和子宮的正常發育、卵泡發生、卵母細胞染色質濃縮、顆粒細胞增殖等過程。在哺乳動物中Sirt1信號通路通過調節原始卵泡發育與卵泡閉鎖, 從而影響卵泡儲備和卵巢壽命[6]。除此之外, Sirt1 mRNA表達量與黃體化顆粒細胞分泌孕酮能力、雌激素分泌水平存在明顯的正相關性[5-6]。研究顯示, 被切除雙側卵巢后的雌性小鼠的卵巢、心臟、主動脈和骨骼肌等多種組織中Sirt1蛋白表達量明顯減少[14-15]。

Sirt1激活信號通路抑制原始卵泡發育的啟動, 減少了卵泡的消耗, 增加了卵巢的儲備, 從而延長卵巢壽命, 其作用機制與雷帕霉素(mechanistic target of rapamycin, mTOR)信號傳導的減弱、卵巢Sirt1以及其底物NPF1和FOXO3a的水平增加有關[16-17],通過參與顆粒細胞凋亡過程調控卵泡閉鎖退化[18]。FOXO3a正是Sirt1的靶點之一, 其被抑制后導致原始卵泡快速消亡, 而mTOR信號可感知細胞的營養狀態, 抑制卵泡休眠[19]。有研究發現, 如果轉基因小鼠的Sirt1過度表達, 除了表現出熱量限制(Calorie Restriction, CR)表型外, 還會導致小鼠性成熟緩慢[20]。Sirt1的過表達也會改變發情周期、增加發情天數, 可能是因為N-OX小鼠的發情期間未正常升高FSH水平以啟動下一個卵泡周期, 其內在機理可能是SIRT1基因受干擾后, FOXO轉錄活性降低, mTOR信號下調, 從而對細胞G1期的阻滯作用減弱, 使細胞由G1期進入S期, 促進了細胞增殖[21]。

Cincoet等[22]提出Sirt1在原始卵母細胞轉化過程中與卵泡NAD代謝變化有關, 當NADH/NAD的核比率顯著降低時, 卵母細胞中Sirt1的核定位在原始卵泡覺醒過程中增強, 從糖酵解代謝向氧化磷酸化轉變, 從而增強了生長過程中的能量供應。此觀點與Sirt1介導的PGC-1α的激活是一致的, 后者促進了有絲分裂子的生物發生和氧化磷酸化[23]。上述研究提示, Sirtuins可作為卵巢內旁分泌因子和卵母細胞調節因子, 決定原始卵泡的發育狀況。

此外, 基于Sirt1激活劑Sirt1720或白藜蘆醇的研究也取得了類似的結果[24], 佐證了用Sirt1調節卵泡動力學作用以防止卵巢衰老的觀點。石潔等[25]研究發現, 白藜蘆醇和尼克酰胺可劑量依賴性地調節豬卵巢顆粒細胞中Sirt1基因的表達, Sirt1基因表達量升高引起雌激素受體(Estrogen Receptor, ER2)、卵泡刺激素受體(Follicle Stimulating Hormone Receptor, FSHR)、促黃體生成素受體(Luteinizing Hormone Receptor, LHR)表達量上調, 同時也證實Sirt1基因可通過參與豬卵巢顆粒細胞生殖激素受體表達調控影響豬卵巢顆粒細胞生殖激素分泌。

2.2 卵母細胞分化與成熟

2.2.1 卵母細胞染色質重塑

生長過程中的卵母細胞在Sirtuins的參與下形成了功能發育完全的卵母細胞。在此期間, 圍繞在胚泡(GV)內的染色質經歷了形態、結構和功能重構, 而染色質構型被認為是所有被研究物種的卵母細胞分化和發育能力的標志。哺乳動物中, 組蛋白乙?；谌旧|致密的后期加強, 在卵母細胞的成熟過程可觀察到完整的組蛋白去乙?；F象[6]。

在染色質緊實過程, Sirt1 mRNA的含量發生了顯著變化。Sirt1表達增加可能導致同一殘基甲基化所需的H3K9去乙?；潭燃由? 從而使染色質螺旋化, 同時GV0與GV1之間的轉變增加, 這一假設已通過測定卵母細胞Sirt1蛋白的表達水平來證實[26], 并同時參考了H3K9的乙?；癄顟B和甲基化狀態程度。

2.2.2 卵母細胞減數分裂成熟

在牛卵母細胞最后的生長階段, 染色體濃縮, Sirt1轉錄本顯著增加。在小鼠卵母細胞成熟過程中, 通過對GV和MII階段卵母細胞中多聚體結合mRNA的全基因組分析, 相同的轉錄本(Sirt1)被顯著翻譯。在人和動物活體模型中, 多項研究揭示了Sirt1活性調節在生長成熟的卵母細胞功能發育過程中所起的作用。例如在玻璃化過程中, 實驗者給予非競爭性泛Sirtuins抑制劑NAM與Sirt1位點結合, 抑制劑最終會破壞小鼠和豬體內減數分裂I的開始和MII捕集的建立, 卵母細胞中出現多極紡錘體、染色體排布異常以及染色體滯后分裂等表型[27], 證實Sirt1表達與ROS(Reactive Oxygen Species, 活性氧)含量呈負相關。相反, 在玻璃化過程中通過補充白藜蘆醇激活Sirt1可以改善小鼠、豬和牛的卵母細胞質量和胚胎發育。同樣, LEE等[26]發現在豬COCS體外培養液中添加適量Sirtuins泛激動劑白藜蘆醇能夠顯著增強卵丘細胞的擴展速率。Sirt1表達增加后, 誘導b型白藜蘆醇與卵母細胞線粒體合成和降解增強有關, 從而提高線粒體功能和雌性配子的發育能力。此外, Sirt1的特異性抑制劑EX527導致小鼠卵母細胞活性氧增加, 細胞分裂中期赤道板異常, Sirt1可能通過調節氧化還原狀態使紡錘體組裝正常從而影響卵母細胞成熟。

在紡錘體中, 分布在完全成熟的卵母細胞里的Sirt1, 降低了α-微管蛋白的乙?；饔? 這已經通過Sirtinol(一種Sirt1脫乙酰酶抑制劑)治療得到了證明[28], 利用共定位分析定量了Sirt1與紡錘體α-微管蛋白的締合。另一方面, Sirt1可能通過卵母細胞紡錘上的均等定位, 通過其他PLK1調控促進微管聚合[29]。同時, Sirt1參與了泛素-蛋白酶體系統調節的染色質[30], 推測Sirt1和泛素-蛋白酶體系統交叉串擾, 相互影響。

總而言之, 在卵母細胞發育過程中, Sirt1通過選擇性地去乙?；M蛋白底物(如H3K9)來促進甲基化和染色質縮合, 從而維持染色質重構的過程。而在減數分裂恢復期間, Sirtuins的活性主要體現在控制氧化應激反應和紡錘體組裝, 確保正常減數分裂實現染色體分離。Sirt1在未成熟的卵母細胞囊泡中是表觀遺傳作用模式, 比如組蛋白H3中賴氨酸K9的BML-278驅動的三甲基化應該是囊泡表觀遺傳轉化的結果。

3 Sirt1與雌性生殖系統疾病

基于以上論述, 筆者檢索了通過調控Sirtuin蛋白表達等活動改善雌性的生殖疾病狀況的相關文獻[相關疾病如多囊卵巢綜合征(PCOS)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等], 這些文獻還涉及了嘗試通過調控Sirtuin減緩生殖衰老的研究。

在幾種癌癥中發現Sirt1高水平表達, 包括乳腺癌, 卵巢癌等, 其具體功能是參與細胞增殖、存活、分化和癌變, 其中癌細胞中1(HIC1)/ Sirt1/ p53軸中高甲基化的表觀遺傳調控和失調與惡性腫瘤的發生有關[7]。特別的是, Sirt1也在細胞缺氧時強烈增加并重復循環[31]。早期Sirt1被描述為去乙?；M蛋白H1、H2和H4[32], 有利于腫瘤研究進展的染色質重構。然而, 盡管有明顯的表觀遺傳能力, 筆者查閱相關文獻后發現只能通過它們已知的作用于不同基質的能力, 來確定目前HDACs和Sirt1目前與癌癥的相關性。前文提到Sirt1是重要的非組蛋白核蛋白(如p53、E2F1或NF-kB)的調控基因, 在這里它通過去乙?；蚿53抑癌基因的降解, 再加上同時是多種miRNA的靶基因, 其過表達影響腫瘤細胞的存活[33], 然而作用于胞質內靶點的機制存在爭議, 猜測致瘤作用與PI3K/IGF-1R信號有關[34]。此外, 已知Sirt1可以使轉錄因子的FOXO家族去乙?；? 從而抑制促凋亡因子, 分別使用激素響應和三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer, TNBC)模型、MCF-7和MDA-MB-231細胞系, 發現Sirt1活性抑制后, 原來受其影響導致沉默的腫瘤抑制基因啟動子會恢復活性狀態[31]。

3.1 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種代謝性疾病, 影響約6-10%的育齡婦女, 臨床表現多樣。除了生殖功能改變(不孕、排卵障礙、多囊卵巢和雄激素增多), 多囊卵巢綜合征還與抗胰島素和高胰島素血癥有關[35]。一個隨機對照試驗表明, 在臨床模型中, 白藜蘆醇水平顯著降低的PCOS患者體內的腎上腺雄激素與胰島素水平下降[36], 白藜蘆醇對PCOS表型的有益影響可以歸結于它的抗氧化性能。在PCOS大鼠模型中, 發現卵巢中Sirt1的表達低于正常大鼠, 而使用鹽酸二甲雙胍(MetF)或降糖藥降低卵巢胰島素抵抗的治療逆轉了這一效應[37]。

3.2 卵巢癌

Sirt1過表達會影響上皮性卵巢癌的不良預后和化學耐藥性。正常和癌變的卵巢細胞均表達兩種雌激素受體(ER): ERα和ERβ, 在細胞增殖和侵襲性中起著不同的作用。Sirt1與ERβmRNA和蛋白質水平呈負相關, 并且特定的ERβ激活劑KB9520強烈抑制Sirt1mRNA的表達[38], 這支持了Sirt1在卵巢上皮癌(OEC)中作為腫瘤啟動子的作用。Sirt1是缺氧誘導因子1α(HIF1α)的下游靶標。缺氧是與幾種類型的腫瘤相關的疾病, 特別是HIF1α表達增加預示了卵巢癌的不良預后, Sirt1表達是由缺氧誘導的, 而HIF1α沉默間接地阻礙了Sirt1表達。最后, NF-κB信號通路參與了低氧誘導的Sirt1上調, 從而增強了這種III類賴氨酸脫乙?；概c卵巢癌之間的聯系[39]。

3.3 乳腺癌

Sirt1關聯乳腺組織中的雌激素通過經典核雌激素受體(ER)和G蛋白偶聯膜結合雌激素受體(GPER)激活的轉導網絡。Sirt1過表達促進了乳腺癌, 并且有助于耐藥基因的表達, 這一過程涉及到FOXO1去乙?；? 其會在Sirt1抑制后恢復[40], 同時, Sirt1表達與腫瘤侵襲性和無病生存率(DFS)相關。已有研究證實Sirt1可以作為評估乳腺癌恢復狀態的標志物, 并為其轉移和復發的幾率提供參考依據。

3.4 子宮內膜癌

子宮內膜癌(Endometrial carcinoma, EC)是女性生殖系統常見的三大惡性腫瘤之一,其發病率僅次于宮頸癌, 但是在一些發達地區其發病率達到甚至超過了宮頸癌, 而且有逐年上升并且年輕化的趨勢。Sirt1可調節FoxO1的表達, 進而調節脂類代謝等細胞生理過程。FoxO1活化后可調節多種基因的表達, 其中包括固醇調節原件結合蛋白1(Sterol Regulatory Element Binding Protein 1, SREBP1), 其通過降低Spl和SREBP-1c的轉錄活性、干擾轉錄起始復合物在SREBP-1c啟動子區的組裝進而抑制SREBP-1轉錄。以前的研究表明, SREBP1在子宮內膜癌和卵巢中均為高表達, SREBP1的表達與FIGO分期和組織分化程度密切相關, 沉默SREBP1的表達可以誘導細胞凋亡, 抑制細胞增殖[41]。SIRT1在子宮內膜癌中可能作為促癌基因發揮作用, 可促進腫瘤細胞生長、增殖、遷移和侵襲。因此可得出推論: SIRT1可能作為子宮內膜癌基因治療的靶位點, 為子宮內膜癌的治療提供新的思路。

3.5 生殖衰老

女性生殖功能的下降是生殖衰老的早期表型。在當今社會, 婦女晚育是實現生殖自由的重要標志, 所以保持生育能力變得尤為重要。研究證明通過增加NAD+以激活Sirt1可能對女性生育能力產生積極的影響, 而飲食干預可能成為對抗生殖衰老的有效療法[42]。

4 結論與展望

Sirt1作為生物體內重要的去乙?；傅鞍? 通過調控卵巢儲備、卵泡形成發育、卵母細胞分化成熟、顆粒細胞功能發揮等生理過程多方面影響著雌性生殖功能。諸多學者深入研究, 嘗試利用其作用機制延長卵巢壽命、減緩卵母細胞衰老、改善卵母細胞活性來提高生殖機能。在醫學領域, 已經有大量研究證明Sirt1可作為多種雌性生殖疾病如多囊卵巢綜合征、乳腺癌等的觀測位點和治療靶點。如今Sirt1激活劑與相關技術已經應用于臨床研究, 顯著提升了雌性生殖健康水平。由上可知Sirt1在雌性生殖機理調節中的重要作用和雌性生殖疾病診治上的廣闊前景。

隨著對Sirt1研究的不斷深入, 未來無論是健康女性晚年生育還是生殖疾病患者有效治療都將成為可能。此外, Sirt1的去乙?；钚赃€能與體內多種重要的轉錄因子和轉錄調節因子作用, 調節基因轉錄、染色質的穩定性及靶基因的活性, 甚至影響腫瘤的發生發展, 因此可以作為多種癌基因治療的靶位點, 這為生殖系統癌癥的治療提供了新的思路。

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Research progress on the roles of SIRT1 in female gametogenesis and related diseases

WEN Tian1,2,WU Qiuxin1, WU Jiang1,*

1.College of Coastal Agricultural Sciences, Guangdong Ocean University, Zhanjiang 524088, China 2.College of Veterinary Medicine,Ministry of Agriculture and Rural Affairs,Nanjing Agricultural University,Nanjing 210095,China

Sirt1 (Sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog)1) is a Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dependent histone deacetylase; it can bind to various transcription factors such as the O-subfamily of FOX transcription factors (FOXOs), P53, and so on. Sirt1 influences the life activities of female reproductive system by regulating ovarian reserve, follicle formation and development, oocyte differentiation and maturation, granulocyte function and other physiological processes. In this paper, the effects of Sirt1 on the development and maturation of female reproductive cells were reviewed, and the research progress of Sirt1 in various female reproductive system diseases was summarized, so as to provide theoretical basis for the related researches on improving the quality of female gametes and the reproductive function of female.

Sirt1; female gamete; ovary; gametogeny; disease

10.14108/j.cnki.1008-8873.2022.01.028

溫恬, 吳秋鑫, 吳江. SIRT1在雌性配子發生中的作用及相關疾病的研究進展[J]. 生態科學, 2022, 41(1): 243–248.

WEN Tian, WU Qiuxin,WU Jiang. Research progress on the roles of SIRT1 in female gametogenesis and related diseases[J]. Ecological Science, 2022, 41(1): 243–248.

Q492.5

A

1008-8873(2022)01-243-06

2020-06-03;

2020-07-12

國家自然科學基金項目(31672412); 廣東省教育廳科技項目(2016KQNCX062)

溫恬(1998—), 女, 江西石城人, 碩士研究生, 主要研究方向為動物生理生化, E-mail: wentianycf@163.com

吳秋鑫(1998—), 男, 廣東大埔人, 本科生, 主要研究方向為動物遺傳育種, E-mail: xinwq@qq.com

吳江, 男, 博士, 講師, 主要研究方向為動物生殖生理與干細胞, E-mail: wujiang610@126.com