單側甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的臨床預測模型構建

李 佳,宋 楊,湯 銅

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是甲狀腺癌中最常見的病理類型,占70%～80%,目前其發病率不斷增加,淋巴結轉移率也較高[1]。盡管大多數PTC病人病程緩慢,在初期治療后20～30年復發,但淋巴結轉移和局部復發仍是臨床工作中的重點、難點[2]。20%～40%的PTC病人在診斷時即發現區域淋巴結受累,但多數在臨床中表現為隱匿性淋巴結疾病,最常表現為僅在術后病理中發現中央區淋巴結轉移[3]。目前,國內外指南中對于臨床淋巴結陰性(cN0)的病人,是否行預防性中央區淋巴結清掃術(prophylactic central lymph node dissection,PCLND)仍存在很大爭議[4-5]。由于中央區淋巴結的清掃會增加甲狀旁腺及喉返神經損傷的風險[6],根據美國甲狀腺協會的指南和日本內分泌外科協會的專家共識,不常規推薦臨床或放射學淋巴結陰性PTC病人行PCLND。然而在臨床工作中,由于PCLND能提供準確的術后分期以指導后續治療,并可能降低復發率,故在東亞地區國家仍較常采用PCLND[5]。我們在臨床工作中發現cN0 PTC病人術后病理證實隱匿性中央區淋巴結轉移較為常見。因此,本研究旨在探討單側cN0 PTC病人發生中央區淋巴結轉移的危險因素,并以此為依據構建預測模型,為合理、全面的術前評估提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年在安徽醫科大學第二附屬醫院甲狀腺乳腺外科的183例行單側PTC切除的病人作為研究對象。納入標準:(1)初次手術,且術前影像學評估未發現淋巴結轉移;(2)經術后病理證實為PTC者;(3)術前有完整的影像學及實驗室檢查結果。排除標準:(1)既往曾行甲狀腺手術者;(2)術后病理非PTC者;(3)術前影像學資料及實驗室資料不全者;(4)術前檢查存在可疑淋巴結轉移者。

1.2 方法 收集納入的183例行單側PTC切除的病人的相關資料包括(1)人口學資料:年齡、性別;(2)術前資料:收集超聲報告及術前甲狀腺功能全項化驗,依據術前促甲狀腺激素(TSH)水平是否偏離正常參考值范圍判斷是否升高,依據超聲及甲狀腺功能全項報告甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)升高判斷是否合并橋本甲狀腺炎,超聲評估病灶位置是否緊貼包膜以及是否伴有鈣化;(3)術后病理資料:病灶大小、個數、淋巴結轉移情況及個數,依據術后病理報告中病灶的個數判斷其是否多灶。

1.3 統計學方法 采用χ2檢驗、 ROC 曲線、二元logistic回歸分析及多因素 logistic 回歸分析,并構建中央區淋巴結轉移的預測模型。

2 結果

2.1 病人基本信息 183例PTC病人中,男46例,女137例,年齡(44.75±11.88)歲,腫瘤最大徑(1.17±0.78)cm(0.3～5.5 cm),中央區淋巴結轉移者占52.5%(96/183)(見表1)。

表1 183例PTC病人基本信息

2.2 PTC病人發生中央區淋巴結轉移的單因素分析 中央淋巴結轉移的PTC病人中男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm、多灶性、緊貼包膜和鈣化形成的比例均高于無轉移病人(P<0.05～P<0.01),是否合并橋本甲狀腺炎、術前TSH以及TPOAb是否升高與無轉移病人的差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 PTC病人發生中央區淋巴結轉移的單因素分析[n;構成比(%)]

2.3 PTC病人發生中央區淋巴結轉移的多因素logistic回歸分析 以中央區淋巴結是否發生轉移作為因變量,納入性別、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm及鈣化形成進行多因素回歸分析。結果顯示,男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1cm及鈣化形成是PTC發生中央區淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 中央區淋巴結轉移的多因素logistic回歸分析

2.4 臨床預測模型的構建 根據多元分析結果建立邏輯回歸模型:Logit(P)=-1.814+1.105×性別+0.953×年齡+0.707×腫瘤最大徑+0.863×鈣化形成。將預測概率和真實值構建ROC曲線(見圖1),計算出ROC曲線下面積(AUC)為0.716(95%CI:0.641～0.790),說明該模型對于中央區淋巴結轉移有較好的預測效果。根據其靈敏度和特異度計算約登指數為0.338,最佳分界點為0.450。

3 討論

PTC大多預后良好,但常伴有頸部淋巴結轉移,尤其是中央區淋巴結轉移。其中術前分期為cN0的早期PTC,手術切除被普遍認為是PTC最有效的治療方法,但PCLND的應用價值仍存在爭議[7],其對病人長期預后的影響尚不清楚。研究[8]認為PCLND不會改變病人的預后但可能影響復發率,由于PTC復發后的再次手術難度顯著增加,可能會增加神經損傷及甲狀旁腺受損的概率,影響病人的生活質量。理論上來說,PCLND可以消除隱匿性轉移降低復發率,同時可以幫助術后腫瘤分期,且準確判斷是否發生中央區淋巴結轉移,有助于指導放射性碘治療,降低術后血清甲狀腺球蛋白,減少再次手術的可能性及并發癥[9]。然而亦有研究[10]表明PCLND術后并發癥的風險相對較高,如低鈣血癥。美國和日本專家對臨床或放射學淋巴結陰性PTC病人不推薦預防性清掃,根據2015美國甲狀腺協會的指南,手術干預并不被認為是PTC病人可用的唯一方式,而主動監測逐漸被認可為是更優化的策略,是低風險人群PTC(cT1N0M0)的最佳替代策略[11]。因此,術前評估預測頸部淋巴結情況對個體化選擇PTC病人的治療方案具有重要意義。

本研究表明,男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm、多灶性、緊貼包膜和鈣化形成對單側cN0 PTC的病人中央區淋巴轉移的影響具有顯著的差異性。多因素logistic分析表明,男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm、鈣化形成是中央區淋巴結轉移的危險因素。通過多因素分析結果建立了單側cN0 PTC中央區淋巴結轉移的預測模型,經驗證該模型具有較好的預測效果和實用價值。

鑒于中國甲狀腺癌負擔的日趨嚴重和性別-年齡的異質性,加強一級預防,探索其潛在危險因素應作為重中之重[12-13]。在一項回顧性分析[14]中,納入SEER數據庫的21 972例病人中,病人性別、年齡、種族、腫瘤大小、甲狀腺外侵犯以及多灶性被證實與頸部淋巴結轉移相關。在我們的研究中,男性是中央區淋巴結轉移的危險因素,這也與以往研究[14]結論一致,表明中央區淋巴結轉移具有性別傾向。對于男性病人,外科醫生術前應更加重視頸部淋巴結狀況的檢查和影像學評估。有研究[15]報告年齡<55歲是中央區淋巴結轉移的危險因素,也有報道說年齡<45歲是中央區淋巴結轉移的危險因素[16]。在我們的研究中,年齡<55歲是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素,提示年輕病人更應注意中央區淋巴結轉移。腫瘤大小一直被認為是PTC中央區淋巴結轉移的重要預測因素,LIU等[17]的研究根據AJCC分期系統和PTMC的定義將腫瘤大小分為4組,分析結果顯示腫瘤大小>1.0 cm是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素,也有研究[18]報道頸部淋巴結轉移與原發腫瘤的大小呈正相關關系,隨著腫瘤大小的增加,頸部淋巴結轉移的發生概率增加。我們的研究結果表明腫瘤最大徑>1 cm是單側cN0 PTC的獨立危險因素,提示應注意腫瘤最大徑>1 cm的病人中央區淋巴結轉移的風險。研究[19]表明,微鈣化是由于血管和纖維組織增殖引起的鈣鹽沉積,微鈣化反映了癌組織快速生長的特征。有研究[20]回顧性分析PTC病人的病理特征,探討PTC不同病理類型鈣化的臨床意義,發現沙礫體和間質鈣化病人癌癥分期較高,淋巴結轉移較多。本研究中通過多因素分析表明,PTC中鈣化形成是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。

許多甲狀腺腫瘤被發現為多灶性腫瘤,報道的發病率范圍為18%～87%[20],且多灶性腫瘤的中央區淋巴結轉移風險更高[21]。在我們的研究中也發現多灶性腫瘤是與中央區淋巴結轉移相關的高危因素。此外,以往有研究[22]得出結論,橋本甲狀腺炎也與頸部的區域淋巴結轉移有關,但亦有研究[23]表明橋本甲狀腺炎與PTC的頸部淋巴結轉移無相關性。本研究亦顯示橋本甲狀腺炎與單側cN0 PTC的中央區淋巴結轉移無相關性。

綜上所述,通過多因素分析建立單側cN0 PTC中央區淋巴結轉移預測模型Logit(P)=-1.814+1.105×性別+0.953×年齡+0.707×腫瘤最大徑+0.863×鈣化形成,AUC為0.716,說明此模型有較好的預測效果和應用價值。在臨床診斷中使用該預測模型計算隱匿性中央區轉移的概率,P值越大,淋巴的結轉移風險越高,應行PCLND。同時通過優秀的手術團隊并進行充分的術前評估進而降低病人再手術以及復發轉移率。