加味半夏瀉心湯對脾虛胃熱型PCOS-IR患者臨床療效及血清IL-4水平的影響*

張家港市中醫醫院

王麗梅 顧馨予 陳 潔 郁金芬 孫 燕 馬 哲(張家港215600)

提要 目的：研究加味半夏瀉心湯治療脾虛胃熱型多囊卵巢綜合征(PCOS)-胰島素抵抗(IR)的臨床療效。方法：選擇在2022年4月至2023年3月期間就診于我院的PCOS-IR患者80例。按照隨機數字表法，將其分為對照組40例、治療組40例。對照組應用二甲雙胍治療，治療組應用加味半夏瀉心湯聯合二甲雙胍治療。對比2組患者的中醫證候積分、性激素水平、糖代謝指標和白介素-4(IL-4)水平。結果：治療后治療組有效率為92.5%，對照組有效率為75.0%，治療組臨床療效及中醫證候積分改善情況均優于對照組(P<0.05)。治療后2組患者血清睪酮(T)、黃體生成素(LH)水平均下降，且治療組低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者的血清空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)等糖代謝指標均降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者血清IL-4水平均有升高，且治療組高于對照組(P<0.05)。結論：加味半夏瀉心湯可有效改善脾虛胃熱型PCOS-IR的臨床癥狀，提高IL-4水平，調節糖代謝，控制IR，從而治療PCOS。

多囊卵巢綜合征(PCOS)屬于育齡期女性常見的一種內分泌紊亂綜合征，也是一種復雜的異質性疾病。其擁有如下3個主要特征：無排卵或稀發排卵、高雄激素血癥、超聲下卵巢呈多囊樣改變(PCOM)，此外，大多數情況下PCOS還伴有肥胖、血脂異常、2型糖尿病等代謝性疾病[1-2]。研究發現，這些均與胰島素抵抗(IR)有著密不可分的關系[3]。因此，在PCOS致病過程中，IR是其重要的病理和生理基礎。白介素-4(IL-4)作為一種多功能免疫調節細胞因子，是輔助型T細胞2(Th2)發育的主啟動因子，可通過其受體IL-4R靶向多種細胞類型，誘導多重效應[4]。近年研究發現，IL-4可通過IL-4R調節肥胖患者的脂肪組織分解、減少脂質積累、增加體內胰島素敏感性[5-6]。研究團隊根據PCOS-IR患者體質特征，辨其證型屬脾虛痰濕，夾有胃熱，根據半夏瀉心湯所具有的“調寒熱、調氣機、調虛實”特性，應用加味半夏瀉心湯治療本病，并通過觀察治療前后血清性激素、IL-4、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)的變化，探討其作用機理，現整理研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2022年5月至2023年4月就診于張家港市中醫醫院婦科的80例PCOS-IR患者。采用隨機數字表法將其分為對照組(40例)和治療組(40例)。治療前通過我院醫學倫理委員會討論批準(批件號2021-08-28)，已簽署知情同意書。對照組年齡20～38歲，平均(30±4.85)歲；體質量指數(BMI)23～30 kg/m2，平均(25.75±2.43)kg/m2；病程8個月～4年，平均(2.57±1.19)年。治療組年齡21～40歲，平均(30.45±5.04)歲；BMI 23～31 kg/m2，平均(25.93±2.27)kg/m2；病程7個月～5年，平均(2.59±1.11)年。2組患者一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準：根據荷蘭鹿特丹PCOS會議(2003年)[7]以及中華醫學會發布的PCOS診治路徑專家共識[8]，確立標準實施診斷。(1)PCOS診斷標準：①月經異常如稀發排卵或無排卵；②高雄激素血癥的臨床表現和/或高雄激素血癥；③超聲下同一截面卵巢中發現不低于12個直徑范圍在2～9 mm的卵泡，或患者卵巢的總體積不低10 mL，即卵巢多囊樣改變(PCOM)。符合上述標準的2條，同時還須排除如庫欣綜合征、腎上腺皮質增生征、高泌乳素血癥、內分泌腫瘤等其他可能引起高雄激素或導致排卵異常的疾病。(2)IR診斷標準：采用HOMA-IR。HOMA-IR計算公式如下=空腹血糖(FPG)(mmol/L)×空腹胰島素(FINS)(mIU/L)÷22.5，如結果≥1.66診斷為IR。

1.2.2 中醫診斷標準：中醫診斷標準制定參考《中醫婦科學》[9]、2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]以及《中醫證候規范》[11]。以下指標舌脈必須滿足，另外符合3項即可診斷。月經后期，或閉經，胃脘痞滿，食后加重，形體肥胖，手足心熱，口中異味，大便黏膩或不爽，舌苔黃厚或白厚，脈沉滑。

1.2.3 納入標準：(1)符合PCOS診斷標準者。(2)有胰島素抵抗者。(3)年齡大于20歲，小于40歲。(4)BMI≥23 kg/m2。(5)自愿受試，并已簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準：(1)不符合納入標準者。(2)合并患有心腦血管疾病、嚴重肝腎功能損害、血液系統、精神系統疾患者。(3)年齡≤20歲或≥40歲。(4)中途退出或失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：予二甲雙胍口服治療。二甲雙胍片(商品名稱：格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)，規格：0.5 g×10片×2板，批準文號：國藥準字H20023371。用法：1次0.5 g，每日2次，飯后口服，連續服用3個月。

1.3.2 治療組：予加味半夏瀉心湯及二甲雙胍治療。加味半夏瀉心湯(制半夏10 g，黃連3 g，黃芩10 g，黃柏、干姜各3 g，陳皮6 g，茯苓12 g，仙靈脾15 g，生黃芪、黨參、蒼術各10 g，當歸12 g，炙升麻、柴胡各3 g，炙甘草6 g)用法：每日1劑，水煎取400 mL，分早晚2次，飯后30 min溫服，連續用藥3個月。二甲雙胍片：藥品規格及服用劑量、療程同對照組。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效評價：療效標準的制定根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]和《中醫病證診斷療效標準》[12]：療效指數(n)計算公式如下：(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分；治愈：n≥90%；有效：90%>n≥33.33%；無效：n<33.33%。

1.4.2 BMI：BMI=體質量/身高2(kg/m2)

1.4.3 性激素水平：月經(或撤退性出血)的第2～3 d上午8：00-9：00空腹抽肘靜脈血，測定性激素指標：睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡剌激素(FSH)、黃體生成素(LH)以及催乳素(PRL)。

1.4.4 FPG、FINS和HOMA-IR計算：患者禁食10～12 h后，在第2 d上午8：00-9：00開始測FPG以及FINS。HOMA-IR計算公式如下：FPG×FINS/22.5。

1.4.5 IL-4的檢測：留取晨起空腹血樣(肘靜脈取血)，離心后取上清，凍存于-80 ℃冰箱，檢測方法統一采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)法，試劑盒來自上海聯祖生物科技有限公司。所有操作步驟均按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 2組患者中醫證候療效比較 治療后研究組有效率92.5%，對照組有效率為75.0%，治療組臨床療效明顯優于對照組(χ2=4.501，P<0.05)。詳見表1。

表1 2組中醫證候療效比較 (例)

2.2 2組患者的證候積分比較 治療前2組中醫證候積分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后2組患者與本組治療前相比，中醫證候積分均有降低(P<0.05)；與對照組相比，治療組患者證候積分降低更為明顯(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組患者治療前后證候積分比較 (分，

2.3 2組患者血清性激素比較 治療前2組血清性激素比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后2組T、LH水平均降低，差異有統計學意義(P>0.05)；組間比較，治療組T、LH降低更明顯，差異有統計學意義(P>0.05)，提示治療組可以更好地改善T、LH。詳見表3。

表3 2組治療前后血清性激素比較

2.4 2組患者糖代謝指標比較 治療前2組FPG、FINS、HOMA-IR比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組FINS、HOMA-IR水平均較治療前下降，且治療組低于對照組(P<0.05)，表明2組均能夠降低胰島素抵抗程度，治療組效果更好。詳見表4。

表4 2組治療前后糖代謝指標比較

2.5 2組患者IL-4水平比較 治療前比較2組IL-4無統計學意義(P>0.05)。治療后2組IL-4均上升，且治療組高于對照組(P<0.05)，表明2組均能夠提高IL-4水平，治療組效果更明顯。詳見表5。

表5 2組治療前后IL-4水平比較

3 討論

中醫學根據PCOS臨床證候，辨其病機多屬虛實夾雜或本虛標實，常多臟腑兼病[13-14]。本團隊根據PCOS-IR患者多表現為肥胖、易饑、食后脘痞、手足心熱、便質黏不爽的臨床特點，辨證其為脾虛痰濕，夾有胃熱證型。因此調理中焦氣機，協調脾胃陰陽是脾虛胃熱證PCOS-IR治療的關鍵。擬方加味半夏瀉心湯治療脾虛胃熱證PCOS-IR患者，組方如下：制半夏，黃連，黃芩，黃柏，干姜，陳皮，茯苓，仙靈脾，生黃芪，黨參，蒼術，當歸，炙升麻，柴胡，炙甘草[15]。其組方原則以半夏為君，其苦辛溫燥，可散結除痞、降逆止嘔；臣以黃連、黃芩、黃柏之苦寒泄熱，清瀉上中下三焦之火，結合辛熱之干姜，溫中散寒，以免苦寒伐胃，君臣相伍，達辛開苦降、寒熱平調之效；然寒熱互結又緣于中虛失運、脾胃升降失常，故佐以生黃芪、柴胡、升麻，行健脾固中、補氣利水之效，黨參、蒼術、陳皮、茯苓健脾祛濕，輔以當歸養血活血，仙靈脾以補腎壯陽、祛風除濕；炙甘草為使藥，甘溫調補，使諸藥相合，共奏健脾清胃，辛開苦降之功。

現代藥理研究發現[16]，半夏瀉心湯活性成分主要包括槲皮素、山奈酚、木犀草素、β-谷甾醇、豆甾醇等[17]。槲皮素可以調節參與PCOS發病的脂聯素、內脂素、葡萄糖轉運蛋白-4(GLUT-4)、人新飽食分子蛋白-1(nesfatin-1)和芳香化酶等，并可抑制PCOS大鼠卵巢顆粒細胞凋亡，促進細胞增殖，從而逆轉IR[18]。木犀草素可以上調PI3Kp85α、pAKT蛋白水平，改善IR[19]。β-谷甾醇可升高IL-10，降低IL-1β、IL-2、IL-6、IL-16、IL-17及TNF-α水平，通過抑制NF-κB通路發揮抗炎作用[20]。因此，本方具有多靶點全身作用的優勢。

既往研究已證實，IR作為PCOS典型的生化特征，同時還是其重要的生理和病理基礎[21]。IR指胰島素靶組織如骨骼肌、肝臟及脂肪細胞等對胰島素的敏感性降低，肌體的糖代謝和脂類分解代謝的能力下降，從而代償性分泌高于生理水平的胰島素，形成高胰島素血癥。高胰島素常與高雄激素和肥胖并存。由于過量胰島素的刺激，通過直接作用或經過與胰島素生長因子-1受體結合，促使卵巢間質及腎上腺合成雄激素，并通過抑制肝臟合成性激素結合球蛋白，使游離T增加。在高胰島素血癥與高雄激素血癥的交互作用下，導致下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常，從而引起卵泡發育障礙、月經失調、不孕、多毛、黑棘皮癥、痤瘡、肥胖等一系列癥狀[22]。同時肥胖作為PCOS的一個典型表現，也與IR的發生關系密切。有研究顯示[23]，肥胖患者體內的脂肪因子通過釋放大量活性氧，使得多種炎癥信號通路被激活，肌體處于一個慢性低度炎癥的狀態，或因體內內臟脂肪組織的增加、大量的游離脂肪酸入肝，干擾靶細胞胰島素信號的轉導而誘發肌體IR[24]。

而磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路是調節糖類代謝的主要受體后信號通路，與PCOS-IR的發生發展密切相關[25-26]。IL-4可通過IL-4Ra-STAT6，Src和PI3K/Akt信號傳導增加吞噬受體和吞噬作用的表達，IL-4的作用通過IL-4R介導，通過JAK1/JAK3-STAT6途徑發出信號[27]，在IL-4/IL-4R相互作用的下游，STAT6信號傳導激活了許多細胞內激酶，包括Src、Syk、PI3K和Akt激酶，在調節胰島素敏感性方面起到重要的穩態功能[28]。同時IL-4通過調節巨噬細胞和單核細胞極化，阻斷PI3K/Akt下游炎癥通路NF-κB的激活，從而發揮保護作用[29]。因此，IL-4可能通過PI3K/Akt信號通路在PCOS-IR發生過程中起到關鍵作用。本次研究創新性發現，與對照組相比，加味半夏瀉心湯聯合二甲雙胍可顯著提高PCOS-IR患者的IL-4因子水平，為IL-4作為PCOS-IR患者潛在治療靶點提供了新思路。

本次研究結果顯示，與單用二甲雙胍治療脾虛胃熱型PCOS-IR患者相比，聯合加味半夏瀉心湯治療可更好地改善患者脾虛胃熱癥狀及肥胖體征，改善基礎代謝，提高IL-4水平，控制IR，從而治療PCOS。然而，本研究屬于單中心研究，尚存在納入樣本量偏少等不足之處，可能結果存在一定偏倚，今后，將與多中心合作，擴大樣本量，以進一步證實本研究的準確性。