肺原發SMARCA4 缺陷型未分化腫瘤1 例*

謝文英，戴飄飄，薛會紅，嘎米，楊明，李文軍，夏俊杰

621000 四川 綿陽，綿陽市第三人民醫院·四川省精神衛生中心 呼吸與危重癥醫學科

胸部SMARCA4 缺陷型未分化腫瘤（SMARCA4-deficient undifferentiated tumor，SMARCA4-UT）是一種罕見的胸部惡性腫瘤，好發于有吸煙史的中青年男性，組織病理學上常顯示未分化或橫紋肌樣表型，分子角度上存在SMARCA4/BRG1表達缺失。SMARCA4 參與基因的表達、分化和轉錄等多種生物學功能的調控，從而影響腫瘤的發生和進展［1-3］。2021 年《WHO 胸部腫瘤分類（第5 版）》中，將其與睪丸核蛋白癌（nuclear protein in testis carcinoma，NUT）一起歸為其他上皮性腫瘤［1］。這類腫瘤惡性程度高、侵襲性強、預后差，中位生存時間為4～7 個月，對傳統的放、化療不敏感，暫無相關靶向治療藥物，少量的個案報道免疫治療對該腫瘤可能有效，但目前仍缺乏較多的臨床研究。隨著基因檢測的廣泛應用，越來越多的SMARCA4-UT 被確診，如何精準識別該腫瘤并給予有效治療，是目前臨床亟需解決的問題。本文報道1 例肺原發的SMARCA4-UT，經過放化療及免疫治療等綜合治療后取得較好預后。

1 病例資料

患者，男，51 歲，因“氣促伴胸痛、咯血1 周余”于2022 年6 月入院，查體未見明顯異常。吸煙史20 余年，每天20 支。腫瘤標志物：CEA 7.73 ng/mL，NSE 19.51 ng/mL。胸部CT 示：（1）左肺上葉尖后段見團塊影，淺分葉，大小約3.7 cm ×4.5 cm × 3.3 cm，包繞支氣管，CT 值約37 HU，增強掃描約中度強化，鄰近胸膜增厚粘連；左肺門見軟組織腫塊，最大截面約4.2 cm × 4.5 cm，邊界不清，病灶包繞左肺門區血管及支氣管，左主支氣管變窄，增強掃描病灶不均勻強化，見斑片狀弱強化區；以上提示腫瘤性病變伴左肺門淋巴結轉移可能大；（2）雙肺細支氣管炎征象，雙肺肺氣腫；雙肺散在少許慢性炎性病變，部分纖維灶，雙肺下葉胸膜下見少許間質性改變（圖1A）。PET/CT 示：左肺上葉尖后段縱膈旁腫塊（局部與鄰近縱膈胸膜粘連并與主動脈弓局部分界不清楚），左肺門區多發淋巴結腫大，FDG 代謝均異常增高，結合病史，符合周圍型肺癌伴縱膈胸膜浸潤、左肺門淋巴結轉移（圖2）。頭顱增強MRI 示：未見確切異常強化結節、腫塊影。超聲鏡下探及10L、11L 組淋巴結明顯腫大，不均勻回聲，血供豐富；左上葉開口處黏膜粗糙，局部隆起呈新生物樣改變，左固有上葉尖段閉塞；于左上葉開口處、10L+11L 組淋巴結行穿刺活檢。我院病理結果：左肺上葉開口、10L+11L，活檢小組織，查見癌，惡性程度高。免疫組化示：腫瘤細胞PCK（+），CD56（-），SyN（-），CgA（小灶+），TTF-1（-），P40（-），LCA（-），SSTR-2（-），CD20（-），Ki67 約85%（+），傾神經內分泌癌可能，但由于目前免疫組化不支持，請結合臨床。華西醫院病理會診結果：免疫組化示BRG1（-，缺失）、PCK（-）、CgA（部分+）、CD56（個別+）、RB（部分缺失）、desmin（-）、P53（個別陽性）、Ki67 約80%～90%（+），結合組織學形態，病理診斷：惡性腫瘤，免疫表型示BRG1 蛋白缺失，考慮為SMARCA4基因缺陷的未分化腫瘤（圖3）。

目前腹腔鏡技術已經廣泛應用于普通外科各種常規手術以及腹腔腫瘤治療中，特別是“達芬奇”機器人手術系統的引入，使得外科手術的精度和技術完全超越人類雙手的能力，從而拓寬了微創手術的應用[1]。

我總認為張恨水不夠成熟。你看看包辦的老婆，嫌棄人家丑，卻還是生了兩個孩子。我是贊同文如其人的，因為文學有思想，思想會通過行為表現出來。文學史上人格不錯的，文學成就一般較高。

圖1 胸部CT 對比Figure 1.Comparison of Chest CT Images

圖2 患者PET/CT 影像資料Figure 2.PET/CT Images of the Patient

圖3 患者病理結果Figure 3.Pathological Results of the Patient

患者診斷為左肺SMARCA4 缺陷型胸部未分化腫瘤cT4N1M0 IIIA 期。綜合北京大學腫瘤醫院及華西醫院腫瘤科會診意見，考慮先在全身治療的基礎上尋求局部治療機會，再根據NGS 和PD-L1 檢測結果，決定是否加用靶向或者免疫治療藥物?；颊呒凹覍倬芙^繼續行NGS 和PD-L1 檢測，故排除相關禁忌后，于2022 年7 月至8 月，行2 個周期化療+免疫（依托泊苷 160 mg d1～3 +卡鉑 500 mg d1 +信迪利單抗200 mg d1，q3w）誘導治療。根據實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST） 1.1 版，腫瘤得到明顯緩解，療效判定為部分緩解（partial remission，PR）（圖1B）。院內進行多學科會診后，胸外科認為仍無法行手術治療，故于2022 年9 月開始行同步放化療，化療及免疫治療方案同上，共2 個周期，針對肺部病灶放療方案為pGTV: 60 Gy/30 F/30 d，pCTV：50 Gy/25 F/25 d。同步放化療后，腫瘤療效評定為維持PR（圖1C）；后繼續2 個周期化療+免疫（方案同上）鞏固治療，腫瘤療效評定為維持PR（圖1D）；6 個周期化療結束后，繼續予以免疫單藥維持治療（信迪利單抗200 mg d1，q3w）。2023 年3 月8 日隨訪時，療效仍維持PR（圖1E）。截止末次隨訪時（2023 年11 月6 日），維持治療已達10 月余，復查病灶穩定，無進展生存時間（progression-free survival，PFS）已達15 個月。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數據資料等已按照有關規定保存，可接受核查。

2 討 論

胸部SMARCA4-UT 需與以下疾病相鑒別：（1）上皮樣肉瘤：四肢末端多見，表現為結節或斑塊，軟組織腫塊、潰瘍、疼痛、感覺異常、肌肉萎縮等，大多可見INI-1 失表達；（2）橫紋肌肉瘤：多見于嬰幼兒及青少年，形態多樣，常見典型的橫紋肌細胞，免疫組化Desmin、MyoD1、Myoglobin 多陽性；（3）黑色素瘤：多發生于皮膚及黏膜，常有色素沉著，形態多樣，伴核偏位的橫紋肌樣細胞， HMB-45、Melan-A、S-100、SOX10 陽性；（4）惡性間皮瘤：常見于中老年人，呈上皮樣瘤細胞，免疫組化標記WT-1 和Calretinin 可鑒別。上述腫瘤中均不存在BRG1 缺失，也可作為其鑒別的主要依據［14-16］；（5）SMARCA4 缺陷型非小細胞肺癌（SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer，SMARCA4-dNSCLC）：其與胸部SMARCA4-UT 屬于不同的實體瘤，兩者臨床表現、預后、組織學及免疫組織化學具有顯著差異［4，11，13］，SMARCA4-dNSCLC 鏡下可見分化好的腺癌或鱗狀細胞癌形態，BRM、Claudin-4 表達常陽性，SOX2、SALL4陽性率僅為10%～15%［17-18］。該患者存在明確的BRG1 蛋白缺失，為肺原發腫瘤，但是缺乏典型的上皮結構，故排除以上相關鑒別診斷。

胸部SMARCA4-UT 組織學上由彌漫性片狀不粘連、大而圓的上皮樣細胞組成，染色質呈泡狀，核仁突出，細胞核相對一致，偶見輕度異型性細胞，可能存在少量橫紋肌樣細胞，不存在典型的上皮結構（如腺或鱗狀分化）。該疾病存在SMARCA4基因突變或者SMARCA4/BRG1 蛋白缺失或嚴重降低，這是確診的必要條件；另外大多伴有SMARCA2/BRM染色缺失，可表達CD34、SOX2 或SALL4，腫瘤CK常呈局灶性、弱陽性或完全陰性，Claudin-4 呈陰性或局灶陽性［11，13］。研究顯示，多數患者缺乏EGFR、ALK、ROS1基因突變［14］。本例患者組織學特征表現為未分化癌，未見非小細胞癌成分，免疫表型示BRG1 蛋白缺失，患者自身原因未再進行基因檢測，因SMARCA4基因突變或者SMARCA4/BRG1 蛋白缺失均可作為確診胸部SMARCA4-UT 的依據，故考慮為肺原發的胸部SMARCA4-UT。

胸部SMARCA4-UT 好發于有重度吸煙史的青年至中年男性，無明顯地域和種族傾向。其惡性程度高、侵襲性強、預后差，中位生存時間為4～7 個月。表現為縱膈、肺門、肺或胸膜的壓迫性腫塊，分界不清，常包饒臨近組織，背景多為吸煙所致的肺氣腫或間質性疾??；較早出現淋巴結、肝臟、腎上腺等遠處臟器轉移?；颊呖沙霈F呼吸困難、胸背部疼痛等相關臨床表現［4，11-13］。本例患者為中年男性，主要表現為氣促、胸痛、咯血，有重度吸煙史；原發病灶位于左肺上葉尖后段，鄰近縱膈胸膜粘連，與主動脈弓局部分界不清，伴左肺門淋巴結轉移，存在吸煙相關的肺損傷，如肺氣腫、肺大皰、間質性肺病的背景改變，因此類疾病癥狀和影像學缺乏特異性，故需進一步通過病理、免疫組化及基因檢測等手段明確診斷。

2015 年Loarer 等［4］首次報道了SMARCA4缺失的胸腔肉瘤。后來陸續有研究發現在其他腫瘤中也存在SMARCA4基因突變，如胃腸道未分化/橫紋肌樣癌、卵巢高血鈣型小細胞癌、肺癌、鼻腔/鼻竇的未分化癌、子宮肉瘤［5］，通過這些文獻發現，SMARCA4缺失的各種腫瘤具有一些相似的特征，并且腫瘤預后更差，預示著這是一類以基因改變為特征的腫瘤［4-11］。2021 年5 月國際癌癥研究機構出版的《WHO 胸部腫瘤分類（第5 版）》提出了“胸部SMARCA4 缺陷型未分化腫瘤”，與NUT 癌一起被歸為“肺的其他上皮性腫瘤”［1］。

總之，胸部SMARCA4-UT 發病罕見，組織病理學特點復雜，準確識別和診斷較為困難，因此實際工作中，對于低分化、診斷不明的肺癌建議加做SMARCA4基因測序或BRG1 免疫組化。該腫瘤預后差，首選手術、放療、化療等綜合治療方式，但療效欠佳，將來免疫治療、靶向治療可能成為新的精準有效的治療方案，但需要更多的研究來證實。

天然氣水合物中主要成分為甲烷，故又稱為甲烷水合物。其主要分布在陸地永久凍土帶和海底沉積物中，由于凍土區和海底沉積層的地質條件復雜，開采條件苛刻，進行現場水合物的取芯較為困難，容易破壞凍土區及海底生態環境。且水合物賦存的環境多為多孔介質，因此，目前學者們在實驗室內開展了多孔介質環境下水合物的生成實驗。

胸部SMARCA4-UT 惡性程度高，預后差，主要治療方式為手術切除，但對于中晚期患者，傳統的放、化療效果不佳。隨著基因檢測的廣泛應用，有關SMARCA4-UT 的報道也日益增多，如何精準識別該腫瘤并給予有效治療，是目前臨床亟需解決的問題。針對免疫治療，Takada 等［19］報道了1 例SMARCA4缺失型胸腔肉瘤，PD-L1 表達約60%，給予帕博利珠單抗作治療后，取得了顯著PR 緩解。Naito 等［20］報道1 例SMARCA4-dNSCLC，PD-L1 表達陰性，給予納武利尤單抗四線治療，疾病控制大于14 個月。Schoenfeld 等研究［21］發現，在4 813 例NSCLC 患者中，有8%為SMARCA4突變型；而在轉移性NSCLC患者中，患者攜帶SMARCA4突變與較短的總生存期相關，使用免疫檢查點抑制劑治療與SMARCA4缺失型患者的結局改善相關。因此推測，SMARCA4缺失型患者可能對免疫治療更為敏感。靶向治療方面，胸部SMARCA4-UT 通常缺乏EGFR、ALK、ROS1等常見驅動基因的突變。EZH2（Enhancer of Zeste Homology 2）是一種組蛋白甲基轉移酶，研究發現，BRG1 和EZH2 具有遺傳拮抗性，同時EZH2 抑制劑還可以下調SMARCA4-UT 的增殖活性［22］。EZH2或為胸部SMARCA4-UT 的治療提供新的可能和研究方向［23］。此患者因自身原因未進行PD-L1 表達的檢測，臨床上使用化療+免疫治療+局部放療的方法，取得了較好的療效，PFS 已達15 個月，目前仍在免疫單藥維持治療中，病情穩定，本報道中的生存時間明顯高于既往研究所示，為將來胸部SMARCA4-UT 的治療提供一定的參考作用。

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