基于FAERS 數據庫對阿基侖賽ADE 信號的挖掘與分析

楊芝芳，李惠敏，李鳳超，楊沙，寇楠，尹小娟，何亞楠，溫慧敏

四川省骨科醫院 藥學部，四川 成都 610000

非霍奇金淋巴瘤是一類淋巴造血系統常見的惡性腫瘤，通過檢索全球健康交換數據（https://ghdx.healthdata.org/）顯示，1990—2019 年中國非霍奇金淋巴瘤發病率呈現逐年增加趨勢，不同年份發病率的增幅不同，男性群體發病率始終高于女性群體，老年群體為非霍奇金淋巴瘤高危人群[1]，B 細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常見的亞型，占85%[2]。B 細胞淋巴瘤是一組分子遺傳學變異顯著和臨床表現多樣性的腫瘤[3-4]。

阿基侖賽注射液于2017 年10 月18 日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，是第1 個治療復發或難治性大B 細胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B 細胞淋巴瘤非特指型、原發縱膈大B 細胞淋巴瘤、高級別B 細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的彌漫性大B 細胞淋巴瘤）。阿基侖賽注射液是一種自體免疫細胞注射劑，由攜帶CD19CAR基因的逆轉錄病毒載體進行基因修飾的自體靶向人CD19 嵌合抗原受體T 細胞（CAR-T）制備。2021 年6 月，阿基侖賽注射液在中國上市，嵌合CAR-T 治療進入了一個全新階段，雙靶點、基因編輯等新研究方向也在不斷推進。該品種的上市為既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者提供了新的治療選擇[5]。阿基侖賽是我國首個批準上市的細胞治療類產品，目前針對其不良反應缺乏相關報道，缺乏廣泛系統性研究。美國FDA不良事件報告系統（FAERS）數據庫是全球最大的藥物不良事件數據庫，其涵蓋了美國所有上市后藥品和治療性生物制品，數據量較大且來源廣泛，囊括了美國以外的其他國家數據，適合發生率極低且不良事件報告較少的研究挖掘[6]。本研究通過FAERS 數據庫，對阿基侖賽的不良反應事件進行挖掘，以期為該藥臨床應用的安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“阿基侖賽”“axicabtagene ciloleucel”“yescarta”為關鍵詞，檢索FAERS 中2018 年1月—2023 年9 月共23 個季度的數據，包括患者性別、年齡、藥物不良反應名稱及報告類型等信息，并且進行了回顧性藥物警戒研究。

1.2 數據處理

FAERS 數據庫的上報機構為醫療機構、藥品制造商及患者本人等，因此存在多個版本的重復病例以及部分非標準化數據，故在分析數據前，刪除報告病例中重復數據。藥物在不良事件報告中角色代碼（role code）為“首要懷疑藥品”，排除“次要懷疑藥品””“伴隨的”相關不良事件報告。

基于《國際醫學用語詞典》（MedDRA）藥物不良反應術語集中的系統器官分類（SOC）和首選術語（PT）對納入的阿基侖賽相關不良事件報告進行分類和描述，其中SOC 為不良事件的類別，PT 為不良事件的標準名稱，將屬于同名不良反應PT 進行合并，剔除重復數據和無關報告后，共得到以阿基侖賽為首要懷疑藥物的不良事件。

1.3 信號挖掘

本研究采用報告比值法（ROR）與比例報告比值法（PRR）檢測阿基侖賽風險信號，在比例平衡法四格表的基礎上（表1），結合公式（表2）計算ROR、PRR 值和χ2[7]。

表1 比例平衡法四格表Table 1 Proportional balance method quadrangle

表2 ROR 法與PRR 法公式及閾值Table 2 Formulae and thresholds for ROR and PRR methods

ROR 法與PRR 法是使用該種藥物個體報告不良事件的頻率，ROR 與PRR 值越大，則表示信號越強，目標藥物與目標不良時間的相關性就越大。

2 結果

2.1 藥物不良事件報告的基本情況

共檢索到9 346 例阿基侖賽相關不良事件，其中以阿基侖賽為主要懷疑對象共有2 352 例。性別構成上，男性患者較女性患者多；上報患者年齡中位數為70 歲；上報例數排名前5 名的國家依次是美國1 465 例（62.29%）、西班牙140 例（5.95%）、法國118 例（5.02%）、意大利113 例（4.80%）、中國103 例（4.38%）。2018—2023 年上報數量整體呈現增加趨勢，見表3。

表3 阿基侖賽不良事件報告的基本情況Table 3 Basic information of adverse drug event of axicabtagene ciloleucel

2.2 信號監測結果

2.2.1 藥物不良事件信號挖掘結果 以阿基倫賽為目標藥物，從FAERS 數據庫中共挖掘出331 個PT。通過整理重復PT，最終生成182 個PT，相關報告數共3 686 份。依據MedDRA 對該182 個信號的PT 進行分類，共涉及到19 個SOC，按照PT 報告數排名，前5 名的為依次是各類神經系統疾病、各類檢查、血液及淋巴系統疾病、全身疾病及給藥部位各種反應與社會環境，其PT 報告數占總報告數的69.02%，見表4。

表4 阿基侖賽不良事件PT 的器官分類結果Table 4 Organ classification results of the adverse event PT of axicabtagene ciloleucel

2.2.2 不良事件風險信號 182 個不良事件信號按報告數和信號強度（以ROR 的95%CI 下限）分別進行排序，篩選出排列前30 位的PT，發生頻次較高的PT 主要包括神經毒性、熱病、疾病進展、中性粒細胞減少、全血細胞減少等，見表5。

表5 阿基侖賽不良事件報告數排序（按報告數前30 位）Table 5 Sequencing of adverse event reports of axicabtagene ciloleucel (top 30 by number of reports)

182 個不良事件信號按信號強度（以ROR 的95% CI 下限）分別進行排序，篩選出排列前30 位的PT，信號強度較高的PT 主要包括T 細胞相關腦病綜合征、淋巴細胞采用療法、細胞因子增加、惡性泌尿生殖系統腫瘤、原發性縱膈大B 細胞淋巴瘤等，見表6。

表6 阿基侖賽不良事件報告數排序（按ROR 的95%CI 下限前30 位）Table 6 Sequencing of signal intensity of adverse events to axicabtagene ciloleucel (top 30 in range lower limit order of ROR 95% CI)

2.3 新發現可疑不良事件

本研究將篩選出的182 個陽性信號與阿基侖賽說明書進行對比，共篩選出20 例新的不良事件，如低鎂血癥、固定綜合征、移植綜合征等，見表7。

3 討論

3.1 不良事件發生的基本情況分析

我國藥物警戒工作開展起步時間相對較晚，2016 年國家藥品不良反應監測中心開發并且建立了中國醫院藥物警戒系統，開展藥品上市后安全監測工作。鑒于該系統尚未公開，無法查閱到全國范圍內上報的相關藥物信息。

本次研究挖掘到的關于阿基侖賽不良事件中，男性患者比例略微高于女性患者，目前針對于阿基侖賽的不良反應的發生是否有性別特異性還未見具體的相關研究，考慮更多的應該是疾病男女發生的概率，提示了男性患者在使用阿基侖賽時，應密切關注藥物不良反應，必要時應進行藥物不良反應監測。在報告的年齡分布中，主要集中在60～80 歲，未成年人的占比僅有0.38%，主要原因考慮與該疾病在不同年齡段的發生率有關。此外，在上報國家中，以美國占比最大，達到了62.29%，中國位居第5 位，僅占4.38%，除了上市地域方面的區別，是否與軟件開發商所在國家、各國上市時間、各國人民對藥品不良反應的認識及重視程度等有關。2018—2023 年上報數量整體呈現增加趨勢，其中2019 年較2020 年、2021 年多，可能是與該年使用量有關，2023 年由于只提取到第3 季度的數據，所以數據相對不全。

3.2 不良事件信號分析

3.2.1 說明書有記錄的不良事件信號 根據阿基侖賽說明書中所記載的不良事件與本次所挖掘到的信號所匹配，發現大多數不良事件在本次研究中被包含，查閱相關文獻，與文獻報道的常見不良反應具有一致性。如全身性疾病、各類檢查、血液及淋巴等。

3.2.2 新的/可疑的不良事件 本研究還發現了一系列阿基侖賽說明書中未記載新的不良反應事件，如代謝及營養類疾?。ǖ玩V血癥）、各類檢查（炎癥標記物增加）等，本研究中說明書未提及的大部分不良事件信號強度不高，可能由于臨床使用經驗有

限，部分不良事件尚待挖掘，這也提示臨床藥師在藥物使用中加強用藥教育，在治療過程中，需要警惕上述說明書中未提及到的風險信號。

3.2.3 阿基侖賽與神經毒性 本研究結果表明，阿基侖賽報告數最多的為神經毒性。ZUMA-1 研究中，87%的患者發生神經系統毒性，31%的患者發生3級或以上（嚴重或危及生命）不良反應。93%的神經系統毒性發生在輸注阿基侖賽后的7 d 內，發生的中位時間為5 d。神經系統毒性持續的中位時間為17 d。除4 例患者死亡時仍存在神經系統不良反應外，大多數患者的神經系統不良反應已痊愈[8]。

3.2.4 阿基侖賽與CAR-T 細胞相關性腦病綜合征 本研究結果表明，與阿基侖賽信號強度最強的為腦病綜合征。阿基侖賽是一種導入了抗CD19CAR基因的T 細胞藥物，能夠長期表達抗CD19CAR分子，它將抗體的親和力與T 細胞的殺傷力結合在一起，靶向作用于表達CD19 的B 細胞。CAR-T 細胞相關性腦病綜合征是CAR-T 細胞治療后出現的一種神經系統功能失調及相關病理性變化。本研究結果進一步提示阿基侖賽與CAR-T 細胞相關性腦病綜合征具有統計學上的關聯性，使用中應警惕該不良事件。

綜上所述，阿基侖賽作為難治/復發性B 細胞淋巴瘤成人患者的二線或二線以上的治療藥物，本研究通過FAERS 數據庫分析其上市后的安全性情況，發現阿基侖賽發生最頻繁的不良事件主要為神經毒性、熱病及中性粒細胞減少等，與CAR-T 細胞相關性腦病綜合征與神經毒性關聯性強，與說明書基本一致，驗證了本研究的可靠性。本研究有助于提高我國臨床醫師及藥師對阿基侖賽藥物相關風險信號的認識，及時采取防治措施，保障患者用藥安全。建議采取預防措施，加強藥學監護，且有必要進行持續的藥物警戒監測。因此研究阿基侖賽安全性對其日后的臨床應用具有極大的參考價值，為其以后的臨床使用奠定基礎。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突