麝香保心丸聯合人腦利鈉肽對急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護作用及對動脈血流參數、ST2和IL-33的影響Δ

劉慧慧,楊 巍,周文杰,嚴建軍#

(1.如皋市人民醫院心血管內科,江蘇 如皋 226500; 2.如皋市人民醫院急診科,江蘇 如皋 226500)

急性心肌梗死是冠心病中最嚴重的類型之一,可導致心力衰竭等嚴重心血管事件,甚至危及患者生命。根據心電圖的不同表現,急性心肌梗死分為ST段抬高型和非ST段抬高型,前者心電圖特征在于心肌酶峰值較高,是透壁性心肌梗死,心肌壞死程度較重,后者發病特征在于通常存在三支病變,心肌缺血程度較嚴重[1-3]?，F代醫學治療急性ST段抬高型心肌梗死有多種成熟的方法,如溶栓治療、經皮冠狀動脈支架植入術及冠狀動脈搭橋術等,極大地降低了死亡率和致殘率,藥物治療多使用硝酸醇類阻滯劑、人腦利鈉肽等,雖有一定的療效,但無法完全緩解癥狀[4-5]。心肌梗死在中醫中歸屬“真心痛”范疇,被認為是在胸痹心痛基礎上更急危的證候。麝香保心丸是廣泛應用于心血管疾病的中成藥,針對寒凝心脈證,具有芳香溫通、活血益氣和化瘀通絡的作用。本研究在人腦利鈉肽治療的基礎上聯合應用麝香保心丸,探討聯合用藥對于急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護作用及對動脈血流參數和ST2、 IL-33的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本次前瞻性研究的研究時間為2021年3月至2023年3月,受試對象為105例急性ST段抬高型心肌梗死患者,共脫落5例,最后完成療程并有完整記錄的為100例。診斷標準:(1)參考中華醫學會心血管病學分會發布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[6],①缺血性胸痛癥狀持續時間>30 min,休息或舌下含服硝酸甘油不能緩解;②心電圖提示相鄰2個或2個以上導聯ST段抬高≥0.1 mV,新發或者可能新發的左束支傳導阻滯;③心肌壞死的心肌損傷標志物水平升高;④經冠狀動脈造影檢查確診。(2)心功能分級標準參考美國紐約心臟病學會(NYHA)制定的標準,心功能Ⅰ級為活動量受限制,一般體力活動不引起疲乏、心悸、氣促或心絞痛;心功能Ⅱ級為體力活動輕微受限,靜息時無不適,一般體力活動不出現疲乏、心悸、氣促或心絞痛;心功能Ⅲ級為體力活動明顯受限,小于一般活動即可出現疲乏、心悸、氣促或心絞痛;心功能Ⅳ級為不能勝任任何體力活動,休息狀態下也可出現心力衰竭、心絞痛癥狀,體力活動后癥狀加重。(3)中醫辨證標準參考《急性心肌梗死中西醫結合診療專家共識》[7]中寒凝心脈證的辨證要點,胸痛徹背,胸悶氣短,心悸不寧,神疲乏力,形寒肢冷,舌質淡黯,苔白膩,脈沉無力,遲緩,或結代。納入標準:符合急性ST段抬高型心肌梗死診斷標準和中醫寒凝心脈證辨證標準的患者;發病時間<12 h;年齡為35～75周歲;NYHA心功能分級為Ⅱ—Ⅲ級;近期(3個月內)未服用相關中藥或進行中醫治療;簽署知情同意書參與本研究。排除標準:伴有感染性疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤和胰島素依賴型糖尿病等不宜受試的疾病者;參與研究時同時服用其他可能影響本研究結果的藥物者;合并先天性心臟病、重度高血壓和神經官能癥等疾病者;有中藥過敏史者;有止痛藥或精神類藥物依賴史者;妊娠期或哺乳期婦女。脫落標準:臨床研究途中出現嚴重并發癥,不宜繼續受試退出研究者;治療依從性差,未按研究方案用藥或未按時復診、檢查者;臨床研究途中使用了其他可能影響研究結果的藥物者;因個人原因自行退出研究者。

將100例受試者根據隨機數字表法分為對照組和研究組,每組50例。對照組患者中,男性27例,女性23例;年齡為55～74周歲,平均(64.29±9.66)歲;體重65～82 kg,平均(73.41±8.22) kg;平均發病至入院時間為(3.41±0.73) h。研究組患者中,男性28例,女性22例;年齡為57～74周歲,平均(65.51±9.34)歲;體重63～81 kg,平均(72.68±9.45) kg;平均發病至入院時間為(3.59±0.80) h。兩組患者一般資料相似,可進行研究比較。我院醫學倫理委員會已審查通過本研究(倫理批號:KY220114)。

1.2 方法

研究組和對照組患者入院后均采取常規吸氧、心電監護等措施,立即建立靜脈通路,并行PCI治療。(1)對照組患者采用注射用重組人腦利鈉肽(規格:0.5 mg/ 500 U)治療,負荷劑量1.5 μg/kg,在10 min內靜脈注射完成,接著以0.007 5 μg/(kg·min)靜脈泵注,目標劑量0.015 μg/(kg·min),連續靜脈泵注3 d后根據患者癥狀緩解情況減少藥量,共治療14 d。(2)研究組患者在對照組的基礎上口服麝香保心丸(規格:每丸重22.5 mg),1次1丸,1日3次,連續治療14 d。

1.3 觀察指標

(1)采用全自動生化儀檢測兩組患者治療前后血清N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、乳酸脫氫酶(LDH)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和肌酸磷酸激酶(CK)含量。(2)比較兩組患者冠狀動脈再通率,冠狀動脈再通標準為胸痛癥狀緩解,無心律失常,心肌損傷標志物峰值提前。(3)采用彩色多普勒超聲儀于治療前后對兩組患者進行超聲檢查,檢測左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEED)、左心室高峰充盈率(LVPFR)、收縮期血流速度峰值(SPV)、舒張期血流速度峰值(DPV)和冠狀動脈血流速度儲備(CFVR)等指標。(4)采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者治療前后血清白細胞介素(IL)33和可溶性生長刺激表達基因2(ST2)蛋白含量;采用硝酸還原法檢測治療前后血清一氧化氮(NO)含量;采用放射免疫法檢測治療前后內皮素-1(ET-1)含量。(5)記錄治療期間安全性事件,如呼吸困難、消化道出血、血尿和牙齦出血等。

1.4 療效評定標準

根據中醫癥狀分級量化標準評估兩組患者治療前后胸痛胸悶、心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫和氣喘等中醫證候評分,根據癥狀嚴重程度分別記2、4、6分。相加即為中醫證候積分總分,計算治療前后中醫證候積分降低率。顯效:患者各項臨床癥狀和體征消失,心電圖和其他實驗室檢查恢復正常,中醫證候積分降低率≥70%;有效:患者各項臨床癥狀和體征有改善,心電圖和其他實驗室檢查好轉,中醫證候積分降低率≥30%;無效:患者各項臨床癥狀和體征無改善,心電圖和其他實驗室檢查無變化甚至惡化,中醫證候積分降低率<30%?？傆行?(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 中醫證候積分

治療前,兩組患者胸痛胸悶、心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫和氣喘等各項中醫證候積分的差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,研究組患者各項中醫證候積分相較于對照組更低,差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分變化比較分)

2.2 臨床療效

研究組患者治療總有效率為96.00%,顯著高于對照組的84.00%,差異有統計學意義(χ2=4.000,P=0.046),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 心肌標志物含量

治療前,兩組患者血清NT-proBNP、LDH、cTnT和CK含量的差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,研究組患者血清NT-proBNP、LDH、cTnT和CK含量相較于對照組更低,差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后血清心肌標志物含量比較

2.4 冠狀動脈再通率

治療后,研究組患者冠狀動脈再通率分級情況顯著優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者冠狀動脈再通情況比較[例(%)]

2.5 動脈血流參數

治療前,兩組患者LVEF、LVEED、LVPFR、SPV、DPV和CFVR水平的差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,研究組患者LVEF、LVPFR、SPV、DPV和CFVR水平相較于對照組更高,LVEED水平相較于對照組更低,差異均有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后動脈血流參數比較

2.6 血清ST2、IL-33、NO和ET-1水平

治療前,兩組患者血清ST2、IL-33、NO和ET-1水平的差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,研究組患者血清ST2、IL-33和ET-1水平相較于對照組更低,血清NO水平相較于對照組更高,差異均有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后血清ST2、IL-33、NO和ET-1水平比較

2.7 安全性

治療期間,對照組患者出現1例牙齦出血、2例消化道出血和1例血尿,治療安全性事件發生率為8.00%;研究組患者出現1例牙齦出血、1例消化道出血,治療安全性事件發生率為4.00%。兩組患者治療安全性事件發生率的差異無統計學意義(χ2=0.709,P>0.05)。

3 討論

急性心肌梗死在中醫中歸屬“真心痛”范疇,《靈樞經》中記載真心痛為“旦發夕死,夕發旦死”,是一類危急重癥。中醫認為,心主神志,主血脈,血液運行需要心氣推動,心氣不足可致血液瘀阻于脈管,血瘀不行則氣滯,久病則氣愈虛,故本病病因病機屬于心脈痹阻,治法治則應以溫陽益氣、扶正固本和活血化瘀為主[8-9]。麝香保心丸最早來源于《太平惠民和劑局方》中記載的蘇合香丸,其中含有麝香、人參、蟾蜍、牛黃、冰片、蘇合香脂和肉桂皮等主要成分,方中君藥麝香芳香,有走竄通閉之長,合蘇合香辛香可避穢濁、祛痰涎、消瘀阻、止胸痛,發揮芳香之品蘇醒之性;人參為臣,肉桂為佐,取人參助心陽氣血之功,借肉桂溫振心陽之力,參桂共用,使心陽氣重振,血氣得暢,痹阻痰濁自散,心脈通利,氣血暢達;蟾蜍破癥結、行水濕,牛黃清心化痰、利膽鎮驚;全方具有寒溫并用、以溫為主的特點,通補兼施,以通為主、以補為輔,既芳香溫通又益氣化瘀、強心固本[10-13]?，F代藥理學研究中,林周等[14]的研究發現,麝香酮可通過抗炎、抗纖維化和抗凋亡來改善心臟重構和功能,增強心肌梗死小鼠的運動耐力;肖楊等[15]的研究發現,肉桂醛可通過調節轉化生長因子-β/Smad蛋白信號通路抑制內皮向間質轉化,減輕壓力負荷誘導的心肌纖維化,具有心肌保護作用;宋濤[16]的研究發現,蟾酥中的蟾毒內酯類化合物之一蟾毒靈可濃度依賴性地抑制大鼠心室肌細胞鈣電流,抑制心室肌細胞收縮,從而在一定程度上具有心肌保護作用。

本研究結果表明,研究組患者治療后的胸痛胸悶、心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫和氣喘等各項中醫證候積分相較于對照組更低,總有效率顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。說明麝香保心丸聯合人腦利鈉肽對急性ST段抬高型心肌梗死患者的療效較好。治療后,研究組患者冠狀動脈再通率分級情況顯著優于對照組,說明麝香保心丸聯合人腦利鈉肽有助于擴張冠狀動脈,促進血管再通,改善臨床癥狀。NT-proBNP由心肌細胞受損時在活性酶的作用分解而來,其前體腦利尿鈉肽(BNP)是一類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)拮抗劑,可與腦利鈉肽受體結合從而拮抗RAAS系統,同時抑制交感神經-腎上腺系統,促進腎小球功能,減少鈉的重吸收,從而發揮利尿作用。NT-proBNP表達增加說明其前體BNP含量減少,不利于心肌功能。肌鈣蛋白主要存在于肌原纖維細肌絲中,另有一小部分存在于胞漿中,當心肌細胞發生缺血性損傷后,細胞膜通透性增強,胞漿中的游離cTnT首先釋放入血,隨著心肌缺血時間延長,發生不可逆的心肌損傷后,肌原纖維中的細肌絲開始降解,肌絲上結合部分的cTnT開始釋放入血,因此急性心肌梗死患者表現為cTnT水平升高[17-19]。此外,當心肌損傷后,心肌細胞內LDH、CK等多種酶被釋放入血,因此,LDH、CK等表達增加反映了心肌細胞膜通透性增加,心肌損傷程度更嚴重[20-22]。本研究中,研究組患者治療后血清NT-proBNP、LDH、cTnT和CK含量相較于對照組更低,差異均有統計學意義(P<0.05),說明麝香保心丸聯合人腦利鈉肽具有保護心肌損傷的作用。由于急性心肌梗死患者梗死動脈脂質負荷相對較重,血栓性物質黏附堵塞血管形成的斑塊物質可導致自溶血栓的溶解速度變慢,出現高血栓負荷現象,表現為動脈血流速度減緩、血流儲備降低。本研究結果顯示,治療后,研究組患者的LVEF、LVPFR、SPV、DPV和CFVR水平較對照組更高,LVEED水平較對照組更低,差異均有統計學意義(P<0.05),說明麝香保心丸聯合人腦利鈉肽有助于促進急性ST段抬高型心肌梗死患者的動脈血液循環。ST2蛋白是IL-1受體超家族成員,由心臟成纖維細胞和心肌細胞釋放,其與特異性功能配體IL-33形成的信號通路在多個研究中被認為與心臟疾病有關[23-25]?？缒ば蚐T2與IL-33和IL-1受體輔助蛋白結合形成的復合物在被激活傳導后可促進IL-4、IL-6和IL-13等具有抵抗心肌細胞死亡的Th2類細胞因子的釋放,而ST2可抑制這種心臟保護作用,因此,ST2/IL-33信號通路具有心血管凋亡的作用。本研究結果顯示,治療后,研究組患者血清ST2和IL-33水平較對照組更低,差異均有統計學意義(P<0.05),說明麝香保心丸聯合人腦利鈉肽可能通過抑制ST2/IL-33信號通路發揮保護心肌細胞的作用。NO和ET-1常用于評價血管內皮功能,研究組患者治療后NO表達水平升高而ET-1表達水平降低,說明麝香保心丸聯合人腦利鈉肽有助于調節血管內皮功能。此外,治療期間內對照組和研究組患者出現牙齦出血、消化道出血和血尿等不良反應,原因與PCI治療中為預防無復流/慢血流情況采用的溶栓藥導致出血有關,且所有出血患者的不良反應程度較輕,均經治療后緩解。

綜上所述,麝香保心丸聯合人腦利鈉肽對急性ST段抬高型心肌梗死患者的療效較好,有助于保護心肌細胞,改善動脈血流循環,其心肌保護作用機制可能與減少ST2和IL-33的表達以及減輕血管損傷有關。