NIPT 提示胎兒性染色體非整倍體疾病高危孕婦的產前診斷及妊娠選擇

姚靜怡，馮樹人，謝曉媛，劉霞

常見性染色體疾病異常包括性染色體單體（45,X）、性染色體三體（47,XXX、47,XXY 及47,XYY）、各種形式的嵌合型性染色體異常以及性染色體微缺失微重復，其在新生兒中的發生率為1/1 200～1/400，胎兒期的發生率高達1/435[1]。與常規篩查的染色體非整倍體疾?。?1-三體綜合征、18-三體綜合征及13-三體綜合征）不同，性染色體異常多表型輕微，如器官結構異常、行為異常、發育落后、第二性征發育不良等；有些患者可終生沒有異常表型，如47,XXX 及47,XYY。因此，性染色體非整倍體（sex chromosomal aneuploidy，SCA）不屬于嚴重的致死、致殘或致愚疾病，而無創產前篩查（noninvasive prenatal testing，NIPT）提示胎兒SCA 高危的孕婦是否進行介入性產前診斷以及懷有SCA 患兒的孕婦的妊娠選擇成為遺傳咨詢工作中的重點問題。本研究回顧性分析了在天津市婦女兒童保健中心（本中心）行NIPT 的單胎孕婦中提示胎兒SCA 高危的病例資料，以期為臨床遺傳咨詢工作提供更多的信息及參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019 年12 月—2023 年2 月于本中心自愿進行NIPT 的12～22+6周單胎孕婦共23 804 例。排除標準：①夫妻之一有明確的染色體數目或結構異常；②1 年以內接受過異體輸血、移植手術和干細胞治療的孕婦；③接受免疫治療的孕婦。所有孕婦均經檢測前遺傳咨詢，充分告知其檢測目的、檢測范圍、檢測結果的意義以及檢測的局限性。所有孕婦簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 NIPT 采集孕婦靜脈血5 mL，采血后6 h 內分離血漿；采用胎兒染色體非整倍體（21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征）檢測試劑盒（聯合探針錨定連接測序法）在BGISEQ500 測序平臺（均購于武漢華大基因科技有限公司）進行全基因組大規模平行測序。將測序數據與人類基因組參考序列（HG 19，NCBI build 36）進行比對：性染色體單體（45,X）高危報告提示胎兒性染色體偏少高危；性染色體三體（47,XXX、47,XXY 及47,XYY）高危報告提示胎兒性染色體偏多高危；具體結果反饋到NIPT 后負責遺傳咨詢的醫生。

1.2.2 產前診斷、妊娠選擇及分娩后追訪 對NIPT 結果為SCA 高危的孕婦進行遺傳咨詢，建議行介入性產前診斷并轉診至合作產前診斷單位。所有孕婦均進行電話追訪是否進行了產前診斷、診斷結果（以檢測機構的遺傳學檢測報告為診斷依據）、妊娠選擇及妊娠結局。所有信息同時查詢天津市婦幼信息網的追訪信息以及新生兒出生信息作為輔證。針對拒絕介入性產前診斷的孕婦，進行妊娠期超聲監測追訪以及分娩后半年內嬰兒生長發育情況追訪，包括嬰兒身高、體質量是否正常，外生殖器是否正常，以及神經發育是否正常（抬頭、翻身及獨坐）。

1.2.3 SCA 診斷標準 胎兒介入性產前診斷的染色體核型分析或胎兒分娩后染色體核型分析為SCA 診斷標準。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0 統計學軟件進行處理。定性資料采用例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。所有檢驗均以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2019 年12 月—2023 年2 月共有23 804 例孕婦在本中心進行NIPT，檢測成功23 730 例，檢測失敗74 例（胎兒游離DNA 濃度低以及多次建庫處于灰區）。23 730 例NIPT 報告中，提示SCA 高危病例72 例（47,XXX 高危13 例，47,XXY 高危15 例，47,XYY 高危6 例，45,X 高危38 例），NIPT 篩查陽性率為0.30%（72/23 730）。

2.1 NIPT 提示高危孕婦的產前診斷情況44 例（61.11%）接受了介入性產前診斷，均進行羊膜腔穿刺；28 例（38.89%）拒絕進行介入性產前診斷，其中2例（2.78%）經NIPT 檢測后在本中心接受遺傳咨詢后于妊娠晚期失訪，其余26 例選擇妊娠期間系統超聲監測和常規產科檢查。

2.2 接受介入性產前診斷的孕婦情況44 例中確診SCA 25 例，NIPT 篩查SCA 的陽性預測值為56.82%（25/44），其中1 例NIPT 提示胎兒性染色體偏少高危，經羊膜腔穿刺確診胎兒核型為46,XX(67%)/47,XXX(33%)（性染色體偏多），見表1。確診SCA 者終止妊娠12 例，繼續妊娠的13 例均足月活產,并于分娩后6 個月時追訪，嬰兒生長發育正常。19 例胎兒經產前診斷確診染色體核型正常的病例中，僅1 例孕婦進行染色體核型檢測，為低比例的SCA 嵌合體[45,X（26%）/46,XX（74%）]，余18 例孕婦未進行染色體檢測，且胎兒分娩后也未對胎盤組織進行染色體分析。

表1 NIPT 提示不同SCA 類型高危的介入性產前診斷情況

2.3 未行介入性產前診斷孕婦的追訪情況除2例妊娠晚期失訪者外，26 例追訪后發現，2 例NIPT提示45,X 高危者中1 例妊娠19 周自然流產，1 例因妊娠20 周超聲發現胎兒胸腔積液、臍膨出引產，此2 例均未作相關遺傳學檢測；另24 例妊娠期超聲未見異常，均足月活產，分娩后6 個月時追訪：2 例失訪；1 例嬰兒因生殖器問題（隱睪）行染色體核型分析，確診47,XXY；1 例嬰兒因母親妊娠期NIPT 提示SCA 高危行染色體核型分析，結果正常；其余20 例未進行胎兒分娩后染色體核型確認，截至追訪時生長發育正常，外生殖器未見明顯異常。

2.4 不同SCA 高危類型的NIPT 陽性預測值及終止妊娠率比較接受介入性產前診斷的44 例孕婦中，性染色體三體綜合征（47,XXX、47,XXY、47,XYY）之間的陽性預測值比較，差異均無統計學意義（47,XXX vs.47,XYY，P=0.375；47,XXY vs.47,XYY，P=1.000；47,XXX vs.47,XXY，P=1.000）；NIPT 針對性染色體三體綜合征的總體陽性預測值為95.45%（21/22），針對性染色體單體綜合征的陽性預測值為13.64%（3/22），2 組比較差異有統計學意義（χ2=29.700，P＜0.001）。經電話追訪以及在新生兒分娩情況輔證下，47,XXY 和45,X 者均終止了妊娠，47,XXX 和47,XYY 的終止妊娠比例稍低，分別為20%和40%，見表2。

3 討論

由于介入性產前診斷存在一定的風險，且SCA 的表型特征較21-三體綜合征等輕微，使得一些孕婦在是否進行產前診斷、是否繼續妊娠的選擇上很糾結，故需要相關遺傳咨詢工作中關注孕婦的需求和心理預期，做好相關問題的告知和解釋工作。

3.1 NIPT 檢測胎兒SCA 的陽性預測值及造成假陽性的原因NIPT 對于常見染色體非整倍體疾病——21-三體綜合征、18-三體綜合征及13-三體綜合征具有較高的敏感性和特異性，但對于性染色體異常的陽性預測值只能達到30%～50%[2-6]，波動范圍較大。2023 年Shear 等[7]的薈萃分析顯示NIPT 對47,XXX 的陽性預測值為61.6%，47,XYY 為100%，47,XXY 為97.7%，45,X 為14.5%。這與本研究結果（47,XXX 為100%，47,XXY 為100%，47,XYY 為83.33%，45,X 為13.64%）相似。此外，本研究性染色體三體綜合征的總體陽性預測值高于性染色體單體綜合征的陽性預測值（95.45%vs 13.64%，P＜0.001），這與王燕等[2]的結果一致。由此推測NIPT 提示性染色體偏多高危時更具有臨床意義。NIPT 假陽性的原因主要涉及孕婦本身染色體異常以及限制性胎盤嵌合等[8-10]。本研究發現1 例NIPT 提示性染色體偏少（45,X高危）的孕婦，其染色體核型為嵌合型[45,X（26%）/46,XX（74%）]，而胎兒染色體核型正常。因此在遺傳咨詢中應注意NIPT 定性為篩查，存在假陽性，建議NIPT提示SCA 高危的孕婦進行產前診斷，明確胎兒染色體核型。

3.2 是否合并妊娠期超聲異常文獻統計NIPT提示SCA 高危孕婦的產前診斷率通常在70%～80%之間[2-3,5,11]，推測可能與NIPT 檢測后遺傳咨詢質量、孕婦的妊娠期超聲監測情況、夫妻雙方年齡、文化程度等有關。本研究NIPT 提示胎兒SCA 高危孕婦的產前診斷率為61.11%（44/72），與2018 年熊詩詣等[3]報道的76.74%（66/86）相比略低，可能與本研究中28 例拒絕介入性產前診斷的孕婦中24 例妊娠期超聲始終未發現異常有關，同時還有2 例NIPT 提示45,X 高危的不良妊娠結局病例，其超聲異常發生在產前診斷之前，因而未進行產前診斷。通常羊膜腔穿刺最晚時間為妊娠25 周，在這個時間節點之前胎兒的超聲監測是否發現異常以及異常的類型和程度，也是遺傳咨詢中孕婦選擇產前診斷還是引產后遺傳學檢測的關鍵點。

3.3 妊娠SCA 患兒孕婦的妊娠選擇SCA 是臨床表型相對較輕的一組染色體疾病，基于醫學倫理考慮對于其風險是否在NIPT 結果中予以報告仍存有爭議[12]。同時由于NIPT 技術的出現，SCA 患兒的產前檢出率顯著升高，真陽性病例的妊娠選擇也備受關注。So 等[13]對香港399 例SCA 病例進行研究發現，一半以上的孕婦選擇終止妊娠，總體終止妊娠率為55.6%。本研究中經介入性產前診斷確診胎兒為SCA的孕婦有48%（12/25）選擇終止妊娠，這與So 等[13]的研究結果相似。此外，本研究顯示不同類型的SCA終止妊娠率不同，47,XXX 和47,XYY 較45,X 和47,XXY 更傾向于繼續妊娠，這可能與45,X 和47,XXY存在更多的性發育問題、生育問題（卵巢早衰和無精子癥[14-15]）、精神和社會問題有關。SCA 嵌合體類型中異常染色體細胞系的比例是孕婦決定是否繼續妊娠的重要參考因素[16]，但不是唯一因素。本研究中1 例胎兒診斷為45,X(25%)/46,XX(75%)，孕婦選擇繼續妊娠，而1 例45,X(10%)/46,XX(90%)，孕婦卻選擇了引產。另有研究發現，孕婦的年齡、不良孕產史、文化程度以及家庭經濟收入也是妊娠SCA 患兒孕婦的妊娠選擇影響因素[17]。因此遺傳咨詢工作需要在充分告知的情況下，建議夫妻雙方充分評估對后代的期待值以及風險承受能力進行妊娠選擇。

3.4 SCA 高危人群的持續監測及SCA 患兒的健康管理SCA 患兒的健康管理工作需要早診斷，才能早監測、早干預，這就涉及到SCA 高危人群的持續監測，這包括SCA 高危胎兒的產前診斷以及未作產前診斷SCA 高危兒分娩后或流產后的遺傳學檢測。本研究中這兩部分人群的情況是：13 例產前診斷確診為SCA 的患兒分娩后生長發育正常（截至6 個月追訪時），更多的數據還需要持續追蹤，特別是與青春期發育相關的數據；28 例拒絕介入性產前診斷的孕婦中，91.67%（22/24）沒有進行嬰兒染色體核型分析（截至追訪時），僅2 例進行確診（其中1 例因分娩后發現隱睪行染色體核型檢測，為47,XXY（真陽性病例），這說明高危人群的持續監測需要將妊娠期情況和兒童生長發育檢測聯系起來，形成閉環管理。

因此，對SCA 的遺傳咨詢工作要圍繞確診方式的選擇，確診后是否終止妊娠、SCA 患兒的生長發育監測和干預，以及生育指導工作3 個方面進行，要對不同性染色體異?？赡軙鸹純盒云鞴侔l育不良，并可能伴有其他臟器功能異常、智力低下、精神障礙等臨床表現[15,18-21]充分告知，以便能夠讓孕婦充分了解產前診斷的必要性，全面考慮妊娠選擇，妊娠期超聲監測，以及更多的SCA 患兒能夠被納入健康管理工作。對未行介入性產前診斷且發生流產或畸形胎兒，應積極建議進行染色體核型分析、拷貝數變異測序（CNV-seq）等相關遺傳學檢測[20]，以便進行再次妊娠前及妊娠期的指導。特納綜合征患者在各生命周期可能發生多種并發癥，并累及多個器官，參照《特納綜合征中國專家共識（2022 年版）》[14]和《特納綜合征診治專家共識》[21]建議對其多學科聯合診治，持續管理。而其他類型SCA 的健康管理也能為遺傳咨詢提供更多數據參考。

綜上，NIPT 提示胎兒SCA 高危的遺傳咨詢應全面謹慎，同時針對胎兒確診為SCA 而選擇繼續妊娠以及拒絕產前診斷的孕婦，應提供完善的妊娠期產檢監測，以及胎兒分娩后的生長發育監測、健康管理。