自交聯透明質酸鈉凝膠預防輕中度宮腔粘連術后復發療效及生殖結局

郭艷，夏恩蘭，肖豫，黃曉武，劉玉環，楊玲玲，李天照

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）常由于流產清宮術后發生子宮內膜基底層損傷而形成，可導致不孕、異位妊娠、復發性流產、早產和胎盤異常等不良結局[1]。宮腔鏡宮腔粘連松解術（transcervical resection adhesion，TCRA）治療IUA 主要面臨的難點是術后粘連復發率高和妊娠結局較差。為了防止粘連復發，目前臨床上常采用各種預防措施降低復發率，其中之一是自交聯透明質酸鈉（auto-cross-linked hyaluronic acid，ACP）凝膠。雖然有文獻表明ACP 凝膠在IUA 的一級預防中有效[1-4]，但在二級預防（即預防TCRA 術后IUA 復發）中缺乏可靠依據。本團隊的一項前瞻性隨機對照研究顯示，ACP 凝膠無法降低中重度IUA 患者的TCRA 術后復發率[5]。本研究進一步探索ACP 凝膠聯合雌二醇和宮腔球囊支架是否可以降低輕中度IUA 患者TCRA 術后粘連復發率以及是否可以改善患者的術后生殖結局。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究是一項單中心前瞻性隨機對照試驗。收集2020 年5 月—2021 年3 月在首都醫科大學附屬復興醫院（我院）宮腔鏡診治中心就診的188 例輕中度IUA 美國生育協會（American Fertility Association，AFS）評分≤8 分行TCRA患者的臨床資料。根據計算機生成的數字將患者以1∶1 的分配比例隨機分為TCRA 術終放置Foley 導尿管（宮腔球囊支架）及ACP 凝膠5～7 d 組（研究組）和TCRA 術終僅放置Foley導尿管5～7 d 組（對照組）。手術醫生并不知道這些患者屬于哪一組。所有患者術前均診斷為IUA，IUA 的嚴重程度判定依據為1988 年AFS 評分標準[6]。①宮腔粘連范圍：＜1/3 為1 分，1/3～2/3 為2 分，＞2/3 為4 分；②粘連類型：薄膜樣為1 分，薄膜與致密之間為2 分，致密粘連為4 分；③月經情況：正常為0 分，月經微量為2 分，閉經為4 分。評分結果1～4 分為輕度，5～8 分為中度，9～12 分為重度。納入標準為女性年齡20～40 歲，輕中度IUA，簽署知情同意書。排除標準為子宮內膜結核病史、子宮動脈栓塞史、合并其他嚴重疾病。本研究于2020 年3月31 日獲得我院倫理委員會批準（編號：2020fxhec-ky012）。臨床試驗注冊編號為ChiCTR2000031713，試驗注冊日期為2020 年4 月8 日（http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx）。符合條件的188 例患者中10 例拒絕參與研究，最終178 例患者被隨機分配。7 例患者違反研究方案或資料不完整，故共171 例患者順利完成研究，其中研究組84 例，對照組87 例。

1.2 方法采用日本Olympus 株式會社生產的外鞘8.5 mm等離子雙極宮腔鏡電切系統。于非月經期行TCRA，研究組術終宮腔內置入10 Fr Foley 導尿管（美國Budd company），注水3～4 mL 形成球囊后，經流出道注入ACP 凝膠5 mL 預防IUA；對照組術終僅置入Foley 導尿管并注水3～4 mL 形成球囊。Foley 導尿管5～7 d 后拔除。術后抗生素治療5～7 d，并按月經周期進行人工周期激素治療，自月經第5 日起口服17β-雌二醇4 mg/d，共21 d，月經第16 日加服地屈孕酮20 mg/d。撤退出血后第5 日，激素治療再重復1 個周期。術后4 周進行宮腔鏡第2 次探查及AFS 評分，了解TCRA 術后1 個月的粘連復發率；術后8 周進行宮腔鏡第3 次探查及AFS 評分，了解IUA 術后2 個月的粘連復發率。宮腔鏡第2 次探查和第3 次探查的術者均不是之前的手術醫生。術后12 周電話隨訪了解患者月經改善情況。根據患者主觀評估進行TCRA 術前術后月經量比較，如較術前增多，為月經模式改善；如無增多，甚至較術前更少為無改善。術后1 年電話隨訪生殖結局。對2 組患者年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、導致IUA的誘因、月經量、AFS 評分和生殖結局等情況進行統計分析。

1.3 統計學方法所有數據采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗數據分布。定量資料符合正態分布的數據用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，非正態分布的數據用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；定性資料以例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者術前一般情況比較2 組患者基線特征及術前AFS 評分比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2 組患者術前一般情況比較

2.2 2 組患者術后4 周、術后8 周宮腔鏡復查結果比較術后4 周、8 周分別復查宮腔鏡，研究組IUA復發率稍低于對照組，但差異無統計學意義（20.2%vs.23.0%，9.5%vs.11.5%，均P＞0.05）。兩次宮腔鏡復查2 組患者AFS 評分比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 2 組患者術后4 周、術后8 周宮腔鏡復查結果比較

2.3 2 組患者術后12 周月經改善情況比較術后12 周，研究組月經改善57 例，無改善27 例，對照組月經改善56 例，無改善31 例，2 組比較差異無統計學意義（P=0.630），輕度和中度IUA 患者的月經改善率差異亦均無統計學意義，具體情況見表3。

表3 2 組患者術后12 周月經改善情況比較 [例（%）]

2.4 2 組患者術后1 年生殖結局比較TCRA 術后1 年余（隨訪至2022 年9 月），2 組患者的妊娠率[38.1%（32/84）vs.28.7%（25/87），P=0.194]和活產率（37.5% vs.40.0%，P=0.847）比較，差異無統計學意義。生殖結局具體情況見表4。

表4 2 組患者術后1 年生殖結局比較

3 討論

IUA 也稱Asherman 綜合征（Asherman syndrome），1894 年由Fritsch 首次提出[7-8]。導致IUA 的誘因很多，除了流產清宮術以外[9]，還有子宮肌瘤切除術、診斷性刮宮術、剖宮產和結核病感染等，均可導致子宮內膜基底層受損，宮腔前后壁內膜肉芽組織融合形成IUA。病變嚴重時IUA 患者可出現宮腔完全消失，沒有任何活性子宮內膜，臨床表現為閉經，伴或不伴嚴重痛經、月經稀發、不孕或復發性流產[10]。閉經患者常伴有周期性下腹痛，可能由于宮腔下段粘連閉鎖，而宮腔上方有活性子宮內膜組織[1，11]周期脫落無法從正常腔隙流出，往往倒流入腹腔，導致周期性下腹痛。TCRA 是治療IUA 的主要方式。但其術后粘連復發率高，而且妊娠結局差，重度IUA 患者的復發率可高達62.5%[12]。

為降低IUA 復發，IUA 術后常采取各種方法預防再粘連，ACP 凝膠是透明質酸鈉凝膠的升級版，采用發酵技術生產，具有更好的組織相容性和動態黏度，可預防IUA 復發[13]。ACP 凝膠可以在組織愈合期2 周左右有效抑制粘連帶形成。其他預防IUA 術后粘連復發的輔助措施還有雌激素和宮腔放置屏障等方法。雌激素可以促進子宮內膜生長及再生，修復創面，達到預防再粘連的目的，其預防IUA 術后粘連復發的有效性得到廣泛認可[14]。本研究發現在輕中度IUA 患者中，與TCRA 術后單純使用球囊相比，術后球囊聯合宮腔內注入ACP 凝膠并不能降低IUA 患者的術后復發率及粘連嚴重程度，也不能促進月經模式及術后生殖結局改善。

2015 年，《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》指出生物膠類材料對預防IUA 有一定作用，但其對妊娠率的影響尚不清楚（證據級別B 級）；同時也強調了薈萃分析在肯定其療效后也認為納入的相關研究級別低，有待于高質量研究證實（證據級別Ⅰ級）[15-16]。IUA 患者應知曉沒有證據表明TCRA 術后使用任何屏障凝膠可以提高活產率或妊娠率（非常低質量的證據）[17]。早期研究表明，ACP 凝膠對粘連形成的一級預防有效，尤其是在流產后[4，18]。然而，ACP 凝膠在預防粘連復發（二級預防）方面的證據不明確，早期研究的結果相互矛盾[2-3，5，19]。在我院宮腔鏡診治中心早期的隨機對照研究中提出ACP 凝膠無法降低中重度IUA 患者TCRA 術后的粘連復發率[5]。本研究中的輕中度IUA 患者結局同前。綜上所述，ACP 凝膠在輕度至重度IUA 患者的二級預防中無法降低患者TCRA 術后的粘連復發率。

ACP 凝膠在一級預防和二級預防之間療效差異的可能因素是二級預防研究中為對照組使用了其他預防IUA 的措施，如術后宮腔放置球囊支架并口服雌激素，這兩種措施已經對降低粘連復發產生了巨大影響[20]，這可能掩蓋了ACP 凝膠的優勢。而ACP凝膠的一級預防研究中，沒有納入其他預防IUA 的措施[21]。

本研究的局限性是患者術后12 周月經模式的變化基于患者的主觀評估月經量。如果使用圖表或衛生巾來客觀測量月經量可能更加客觀、準確。另一個局限性是無更長遠的生殖結局數據，還應充分考慮到可能存在其他不孕的潛在因素、需要更大的樣本量和更長時間的隨訪。

總之，在輕中度IUA 患者中，與TCRA 術后單純使用球囊相比，術后球囊聯合宮腔內注入ACP 凝膠并不能降低IUA 術后復發率及粘連嚴重程度，也不能促進月經模式改善及提高生殖結局。