臨床藥師參與成功治療1例超早產兒解脲支原體感染病例分析

李奕 楊夢婕 周密 黃艷

摘 要 目的：分析臨床藥師參與的使用阿奇霉素成功救治1例解脲支原體（UU）感染患兒的治療過程，為優化該類疾病的治療提供經驗。方法：臨床藥師通過對阿奇霉素用于新生兒UU感染的風險和獲益評估，參與抗感染方案的制定。結果：單藥阿奇霉素可用于新生兒UU感染的治療。結論：臨床藥師利用藥學專業知識協助醫師制定用藥方案，深入臨床實施用藥指導，可充分提高臨床治療效果及藥物治療的安全性和有效性。

關鍵詞 臨床藥師 超早產兒 解脲支原體 阿奇霉素 藥學監護

中圖分類號：R725.1； R722.6 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）03-0064-03

引用本文 李奕， 楊夢婕， 周密， 等. 臨床藥師參與成功治療1例超早產兒解脲支原體感染病例分析[J]. 上海醫藥， 2024， 45（3）： 64-66； 75.

基金項目：蘇州市科技發展計劃資助項目（SKYXD 2022026）

Clinical pharmacists participate in the successful treatment of a case of Ureaplasma ulalyticum infection in an ultra-preterm infant

LI Yi1，2， YANG Mengjie1， ZHOU Mi1， HUANG Yan1

（1. Department of Pharmacy， Childrens Hospital of Soochow University， Suzhou 215000， China； 2. Department of Respiratory Medicine， Childrens Hospital of Zhengzhou University， Henan Childrens Hospital， Zhengzhou 450000， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the treatment process of clinical pharmacists involved in the successful treatment of a child with Ureaplasma urealyticum （UU） infection， so as to provide experience for optimizing the treatment of this disease. Methods： The clinical pharmacists participated in the formulation of anti-infection rigements by evaluating the risks and benefits of azithromycin for neonatal UU infection. Results： Azithromycin could be used for the treatment of UU infection in neonates. Conclusion： Clinical pharmacists can fully improve the clinical treatment outcomes and the safety and effectiveness of drug treatments by utilizing their pharmaceutical expertise to assist doctors in formulating drug use plans and implementing medication guidance.

KEY WORDS clinical pharmacist； extremely premature newborn； Ureaplasma urealyticum； azithromycin； pharmaceutical care

最新數據顯示，我國超早產兒總體死亡率高達40%～50%[1]，其中感染是主要原因之一。解脲支原體（Ureaplasma urealyticum，UU）寄生于成人泌尿生殖道和新生兒呼吸道，為條件致病菌，圍生期可定植在羊膜腔內導致絨毛膜羊膜炎，使孕母和胎兒發生炎癥，引起早產和新生兒疾病，是新生兒時期的常見病原菌。但目前對UU定植的新生兒是否需要治療、如何治療及治療時機等意見尚不統一。

本研究是臨床藥師參與的1例超早產、極低出生體質量兒UU感染的案例回顧。臨床藥師通過對患兒病情的剖析，鎖定可能致病菌，并結合國內外的文獻報道及最新研究成果，給予臨床治療建議，最終感染得到有效控制，整個過程中未見不良反應，可為優化該類疾病的治療提供經驗。

1 病歷摘要

患兒，男，系G4P3，母孕27+3周，因“胎膜早破、疤痕子宮、晚期先兆流產”經陰道娩出。出生體質量1 180 g，羊水清，1 min Apgar評分8分（呼吸、膚色各扣1分）。2022-09-16因“生后氣急吐沫1 h”入院。予清理呼吸道、箱式吸氧，5 min Apgar評分9分（呼吸扣1分），10 min Apgar評分9分（呼吸扣1分）。后在機械通氣下轉入新生兒病房，擬“未成熟兒”收入院。孕母產前予“倍他米松（10 mg qd，2022-09-13至2022-09-14）”治療，以促進肺成熟。因產前白細胞計數增高，予“頭孢（具體不詳）”靜脈滴注抗感染治療。

入院查體：超早產兒貌，精神反應差，全身皮膚紅潤，皮下脂肪菲薄，前囟平軟，氣管插管下呼吸淺促欠規則，未聞及啰音，心律齊，脈率162次/min，呼吸48次/min，脈氧96%（氣管插管呼吸機輔助呼吸下，FiO2 28%）。血氣分析：血液pH 7.55，二氧化碳分壓16 mmHg，氧分壓94 mmHg。血常規：白細胞計數（WBC）26.15×109/L，中性粒細胞百分比（N%）69.6%，淋巴細胞百分比（LY%）21.5%，末梢血糖3.5 mmol/L，鈉127 mmol/L，鈣0.79 mmol/L。胸部X線：新生兒呼吸窘迫綜合征考慮。

入院診斷：①未成熟兒（孕期等于或大于24整周以上，但小于28整周）；②極低出生體質量兒（1 000～1 249 g）；③新生兒呼吸窘迫綜合征；④新生兒肺炎；⑤新生兒呼吸衰竭；⑥電解質紊亂（低鈣、低鈉）。

2 診療過程

3 分析討論

根據新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版），判斷該患兒為早發型敗血癥。共識建議首選治療方案為：氨芐西林（或青霉素）聯合三代頭孢菌素以覆蓋常見的無乳鏈球菌和腸桿菌目細菌。該患兒給予哌拉西林/他唑巴坦鈉治療，可覆蓋常見病原菌，初始治療方案基本合理，但治療3 d后效果不佳。臨床藥師分析認為，該患兒生后24 h內即出現發熱，48 h內感染指標進行性升高，且胸片見散在滲出影，存在感染。推測當前治療不佳的可能原因為細菌耐藥或原治療方案未能覆蓋致病菌。遂對患兒的病史進行了進一步梳理，發現其母親有產前發熱史，且產前曾經給予β-內酰胺類藥物治療，效果不佳。電話詢問家屬，被告知產婦羊水檢查示UU陽性。UU隸屬柔膜體綱支原體目支原體科脲原體屬，β-內酰胺類藥物對其無治療效果。因此，臨床藥師推測該患兒的致病微生物為UU，由母體定植進而在分娩過程中造成胎兒呼吸道感染可能性更大。

目前，對新生兒UU感染常用治療藥物主要為大環內酯類抗生素，包括紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素以及交沙霉素。第5版《實用新生兒學》推薦UU感染藥物治療首選紅霉素。由于筆者所在醫院暫無紅霉素制劑，臨床藥師經過查閱文獻，比較兩者的安全性和有效性，考慮可使用阿奇霉素替代，且阿奇霉素可能比紅霉素更具優勢。

3.1 阿奇霉素使用

3.1.1 安全性

新生兒使用紅霉素和阿奇霉素與嬰兒肥厚性幽門狹窄存在相關性，其中使用紅霉素后發生嬰兒肥厚性幽門狹窄（infantile hypertrophic pyloric stenosis，IHPS）的風險超過阿奇霉素[2]。2020年，英國藥品與健康產品管理局（MHRA）發布嬰兒期暴露于紅霉素，將提高患IHPS的風險，這種風險在出生后的頭14 d內尤其高。其次，幾乎所有大環內酯類藥物與心血管事件（心律失?；蛩劳觯┲g均有著密切的關系，2013年美國食品藥品管理局（FDA）發布了關于使用阿奇霉素的藥物警報，但迄今為止，尚未有新生兒使用阿奇霉素出現此類事件的文獻報道。2020年12月，MHRA發布紅霉素與QT間期延長引發的事件有關，同時指出有電解質紊亂的患者不應使用紅霉素。

3.1.2 有效性

Pansieri等[3]曾對歐洲167個Ⅲ級新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）進行過調查，其中38%（30個）NICU選擇紅霉素治療，27%（21個）選擇阿奇霉素，治療后主要結局無統計學差異。但近年來有研究顯示某些UU菌株對紅霉素存在耐藥情況[4]，又因其具有細菌生物外膜，使UU對紅霉素敏感性降低。阿奇霉素抗菌譜較紅霉素更廣，體內和體外試驗均證實，阿奇霉素對UU的抗菌活性優于紅霉素[5]。紅霉素口服易被胃酸滅活且最低抑菌濃度高，進入體內被細胞色素P450酶系統廣泛代謝，而阿奇霉素對UU的最低抑菌濃度小于0.6 mg/L，幾乎不被代謝、不良反應小，通過優先集中在肺上皮細胞和肺泡巨噬細胞，集募和激活中性粒細胞，減少IL-6、IL-8等炎癥介質合成，有減輕肺部炎癥等優勢[6]。

近年來研究報道，阿奇霉素針對UU耐藥率較紅霉素低，可提高感染患兒UU的清除率，并抑制肺部炎癥反應，降低患兒死亡率[7]。

3.1.3 對新生兒支氣管肺發育不良的影響

Wang等[8]在1995年首次發表UU定植與支氣管肺發育不良顯著相關的薈萃分析，此后又有學者進一步驗證了這一觀點[9]。從減少支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發生率而言，Jensen等[10]在前瞻性隨機對照臨床試驗中給予108例體質量<1 500 g早產兒口服阿奇霉素[10 mg/（kg·d）×1周，5 mg/（kg·d）×1周]，結果顯示治療組BPD發生率較低（25%∶43%）。其他多位學者也報道阿奇霉素有可能降低早產兒發生BPD不良結局的風險[11]，可預防早產兒BPD發生。不過，近年來較多資料顯示，出生后UU感染早產兒經紅霉素治療并不能減少BPD的發生[12-13]。因此，臨床藥師建議可以嘗試使用阿奇霉素對新生兒UU感染進行治療。

3.2 劑量及療程

關于新生兒UU的治療劑量及療程目前意見尚不統一。從查閱的文獻看，主要有2種方案：①若患兒存在呼吸道癥狀（如氣促、呼吸動度大等）或胸部X線提示肺間質改變，給予1個療程阿奇霉素[10 mg/（kg·d），連續7 d]后進行評估，若患兒臨床癥狀控制不佳，則再給予1個療程阿奇霉素[5 mg/（kg·d），連續7 d][14]。②也有學者通過阿奇霉素藥代動力學研究認為，20 mg/（kg·d）×3 d劑量方案比10 mg/（kg·d）×7 d更能維持阿奇霉素血漿濃度高于最低抑菌濃度，可能具有更好地清除UU和抗炎作用[15]。對于該患兒，我們選擇了使用更為普遍，劑量也更為安全的方案[10 mg/（kg·d） qd，微泵輸液，連續7 d；5 mg/（kg·d） qd，微泵輸液，連續7 d]。10 mg/（kg·d）治療2 d后，病原學結果返回，患兒氣道分泌物DNA聚合酶鏈式反應（PCR）示UU陽性，后在使用阿奇霉素治療2個療程后，該患兒體溫、臨床癥狀、感染指標逐漸恢復正常，患兒入院第17天（阿奇霉素療程足14 d），痰培養轉陰。

3.3 用藥監護

雖然新生兒使用阿奇霉素發生IHPS的風險低于紅霉素，但在將阿奇霉素注射液應用于新生兒時，仍應關注患兒是否出現哺乳嘔吐或應激反應。

肝功能損傷也是阿奇霉素常見不良反應[15]，但在新生兒中尚未見報道。我們全程監測了該患兒的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶，未發現明顯異常。

大環內酯類藥物相關性心臟復極化和QT間期延長也是需要重點關注的不良反應，嚴重者甚至有有發生心律失常和尖端扭轉型室性心動過速的風險[15]。該類心血管系統不良反應雖較少見，在該患兒用藥過程中我們也重點進行了監護，未發現該類不良反應。

參考文獻

[1] 超未成熟兒與超低出生體重兒研究協作組. 超未成熟兒與超低出生體重兒住院并發癥分析[J]. 中華兒科雜志， 2015， 53（5）： 334-340.

[2] Honein MA， Paulozzi LJ， Himelright IM， et al. Infantile hypertrophic pyloric stenosis after pertussis prophylaxis with erythromycin： a case review and cohort study[J]. Lancet，1999， 354（9196）： 2101-2105.

[3] Pansieri C， Pandolfini C， Elie V， et al. Ureaplasma， bronchopulmonary dysplasia， and azithromycin in European neonatal intensive care units： a survey[J]. Sci Rep， 2014， 4： 4076.

[4] Karabay O， Topcuoglu A， Kocoglu E， et al. Prevalence and antibiotic susceptibility of genital Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in a university hospital in Turkey[J]. Clin Exp Obstet Gynecol， 2006， 33（1）： 36-38.

[5] Samra Z， Rosenberg S， Dan M. Susceptibility of Ureaplasma urealyticum to tetracycline， doxycycline， erythromycin， roxithromycin， clarithromycin， azithromycin， levofloxacin and moxifloxacin[J]. J Chemoth， 2011， 23（2）： 77-79.

[6] Jacks S， Giguère S， Gronwall PR， et al. Pharmacokinetics of azithromycin and concentration in body fluids and bronchoalveolar cells in foals[J]. Am J Vet Res， 2001， 62（12）： 1870-1875.

[7] Acosta EP， GrigsbyPL， LarsonKB， et al. Transplacental transfer of azithromycin and its use for eradicating intraamniotic Ureaplasma infection in a primate model[J]. J Infect Dis， 2014， 209（6）： 898-904.

[8] Wang EL， Ohlsson A， Kellner JD. Association of Ureaplasma urealyticum colonization with chronic lung disease of prematurity： results of a metaanalysis[J]. J Pediatr， 1995， 127（4）： 640-644.

[9] Schelonka RL， Katz B， Waites KB， et al. Critical appraisal of the role of Ureaplasma in the development of broncho- pulmonary dysplasia with metaanalytic techniques[J]. Pediatr Infect Dis J， 2005， 24（12）： 1033-1039.

[10] Jensen EA， Foglia EE， Schmidt B. Evidence-based pharmacologic therapies for prevention of bronchopulmonary dysplasia： application of the grading of recommendations assessment， development， and evaluation methodology[J]. Clin Perinatol， 2015， 42（4）： 755-779.

[11] Lyon AJ， McColm J， Middlemist L， et al. Randomised trial of erythromycin on the development of chromie lung disease in preterm infants[J]. Arh Dis Child Fetal Neonatal Ed， 1998， 78（1）： F10-F14.

[12] Resch B， Gutmann C， Reiterer F， et al. Neonatal Ureaplasma urealyticum colonization increases pulmonary and cerebral morbidity despite treatment with macrolide antibiotics[J]. Infection， 2016， 44（3）： 323-327.

[13] Kim SH， Chun J， Ko KH， et al. Effect of antenatal azithromycin for Ureaplasma spp. on neonatal outcome at≤30 weeks gestational age[J]. Pediatr Int， 2019， 61（1）： 58-62.

[14] Nair V， Loganathan P， Soraisham AS. Azithromycin and other macrolides for prevention of bronchopulmonary dysplasia： a systematic review and meta-analysis[J]. Neonatology， 2014， 106（4）： 337-347.

[15] Caffrey Osvald E， Prentice P. NICE clinical guideline： antibiotics for the prevention and treatment of early-onset neonatal infection[J]. Arch Dis Child Educ Pract Ed， 2014， 99（3）： 98-100.