維持性血液透析患者胎球蛋白-A 水平與血管鈣化的研究進展

阿麗婭.阿不都撒拉木，張 麗

（新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830054）

對于維持性血液透析（Maintenance HemoDialysis，MHD）患者來說，血管鈣化（Vascular Calcification ，VC）是一種常見并發癥，為隱藏的心血管疾病埋下了巨大隱患。MHD 患者長期生存狀況與血管鈣化嚴重程度有一定的關聯。以往研究認為，血管鈣化主要是由于過度增加的鈣磷等元素所引起的被動沉積的過程。隨著技術的不斷發展，諸多實驗證明，血管鈣化的發生是由多種復雜的因素相互作用所致[1]。其中多項研究表明血管鈣化與基因和蛋白質介導參與的主動調節過程[2]。例如，在MHD 患者的整個血管鈣化過程中鈣化抑制因子的作用不可忽視?，F就鈣化抑制因子胎球蛋白-A（Fetuin-A，FA）與MHD 患者血管鈣化的研究進展予以綜述。

1 MHD 患者的血管鈣化

血管鈣化是以鈣磷酸鹽復合物的形式出現在脈管系統中的一種礦物質沉積[3]，當細胞外基質和動脈壁細胞上沉積了大量的羥磷灰石結晶，就會在一定程度上引發相關病癥，如血管管腔狹窄、血流量變小，嚴重情況下還會造成血管堵塞[4]。正常情況下，機體通過調節骨骼和腎臟的鈣磷平衡來維持血液中鈣磷濃度的穩定。然而，某些因素如營養不良、腎功能不全等可導致鈣磷代謝異常，使得血管壁中的鈣、磷含量升高。除了鈣磷沉積以外，炎癥在血管鈣化中也起著重要作用，當血管壁受損時，炎癥細胞會聚集于受損區域釋放炎癥因子，并刺激血管平滑肌細胞轉變為成纖維細胞，而這些細胞在發生鈣沉積時起到促進作用。研究表明，血管鈣化始終是一個逐漸進展且無法緩解的病變。然而，最新的研究已經證實，這個過程具有很高的可調節性和可預防性。涉及鈣化促進因子與抑制因子的失衡、鈣磷代謝紊亂、血管平滑肌細胞表型轉化、慢性炎癥、尿毒癥毒素的蓄積、磷酸鹽沉積等各種因素對于血管鈣化的出現和發展變化起著不可忽視的作用[3]。其中鈣化抑制因子FA 對抑制血管鈣化起著主導作用。

2 胎球蛋白-A

2.1 胎球蛋白-A 結構

FA 是一種具有不同生物學作用的多功能蛋白，對維持體液鈣動態平衡起著重要作用。作為1944 年首次發現的血漿蛋白，最開始時，研究者從胎牛血清中成功分離出FA，隨著技術的成熟，在羊、豬、人和嚙齒類動物體內均發現了同源的血漿蛋白[5]。FA 作為首次發現的肝臟因子，主要是由肝臟合成與分泌，從而進入血液，進行血液循環。FA 的合成是由3 號染色體上的α-2-HS-糖蛋白（AHSG）基因編碼的蛋白質產物，分子量為59000，是一種高分子量帶負電荷的蛋白質[6]。人體中FA 由胚胎產生，在胎兒發育過程中發揮著重要的生理功能，而在成年人中表達極低的水平。FA 在胎兒中的主要作用是與胎兒的免疫系統相互作用，減少對胎兒的免疫攻擊。在胚胎發育過程中，FA 的表達逐漸下降，直到出生后幾個月內消失。

2.2 胎球蛋白-A 與血管鈣化

FA 通過磷灰石晶體結合形成稱為胎球蛋白礦物復合物或鈣蛋白顆粒（CPPs）的可溶性膠體，隨著鈣磷沉積物的增加，原發性CPPs 發展形成繼發性CPPs[7]，繼發性CPPs 可以誘導炎癥并促進血管鈣化[8]。在MHD 患者中，CPPs 的數量隨著腎功能的下降而增加[9]。FA 的抑制作用是通過FA與磷酸鈣晶體間的相互作用來實現的，它能夠與磷酸鈣晶體結合，從而阻止礦物沉積[10]。

FA 對血管鈣化的抑制作用主要通過以下幾種機制實現：首先，FA 擁有眾多鈣離子結合位點，對鈣離子具有很高的親和力；其次，FA 能夠通過與鈣磷酸鹽沉積調節蛋白（MGP）、鈣和磷結合，通過調控它們的活性來抑制血管鈣化?？傮w來說，FA 作為細胞外鈣調節蛋白，能夠抑制磷酸鈣的沉積，阻止磷酸鈣晶體的形成，調節磷灰石前體及抑制局部組織中與鈣化相關的蛋白質和因子的產生。這些機制共同協作，為抑制血管鈣化提供了重要的保護。另外，近來的研究表明，FA 與MHD 患者微炎癥狀態有著密切的關聯，當患者處于炎癥狀態時，肝臟對于FA 的合成能力減弱，從而引發了炎癥狀態下FA的減少[11]。也有研究證實FA 能夠通過抑制炎癥反應的信號通路來減輕MHD 患者的血管鈣化程度[12]。

圖1 FA 與血管鈣化的相關機制圖

3 胎球蛋白-A 與血管鈣化的相關性研究

Pertosa 等[13]發現，MHD 患者體內的鈣磷含量在FA水平升高時明顯減少，顯示FA 水平與鈣磷含量呈負相關。國內也有研究報告顯示，MHD 患者FA 的水平明顯低于正常人，在應用X 線所測定的大、中、小動脈鈣化積分的數據中，發現了鈣化積分和FA 水平之間存在著緊密的聯系，并由此證實了FA 水平在控制MHD 患者血管鈣化方面扮演著重要的角色[14]。代云等[15]人的研究結果表明，對于慢性腎臟?。–KD）3 期～CKD5 期患者而言，FA 缺乏主要是腹主動脈鈣化的危險因素。束金蓮等[16]人為確定FA 含量的下降與主動脈弓鈣化存在關系，開展了對CKD 患兒主動脈弓鈣化情況的相關胸片檢測，結果顯示FA 偏低一般發生于中重度主動脈弓鈣化組。Hermans 等[17]進行了一項多中心隊列研究，對大約1000例CKD 透析患者（血液透析患者占67.27%，腹膜透析患者占32.73%）隨訪8 年后發現，MHD 透析患者心血管死亡風險的預測因子和FA 有著密切的關系，當FA 水平降低時，MHD 患者心血管死亡風險增加的概率大幅度提升。據此推測，低水平的FA 對于血管鈣化進程具有極大的促進作用?？傮w而言，FA 在MHD 患者中水平明顯降低，并且與患者鈣磷代謝紊亂、血管鈣化的發生密切相關，作為抑制血管鈣化的重要因子，FA 在MHD 患者中可能具有一定的預防和調控血管鈣化的作用[18]。

4 小結

FA 是人體內重要的鈣化抑制蛋白，在慢性腎臟病患者中，FA 水平普遍偏低，導致血管鈣化程度比正常人更嚴重，因此，患者發生心血管疾病的風險較高。多項研究已證實FA 能夠抑制慢性腎臟病患者的血管鈣化?；谶@些研究發現，開始探索利用FA 作為治療MHD 患者血管鈣化的潛在策略，為MHD 患者相關的血管鈣化問題帶來了新的希望。未來的研究將進一步探索FA 與抑制血管鈣化相關機制，優化藥物劑量和給藥途徑，并進行臨床試驗，以驗證其療效，這將為MHD 患者提供更有效的治療選擇，并為防治血管鈣化的策略帶來新的突破。