富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋序貫聯合聚乙二醇干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎患者的療效比較①

蔡 綱,高慶娥,史元建

(淄博市第四人民醫院(淄博市傳染病醫院),山東 淄博 255022)

富馬酸替諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate,TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)均為《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》推薦的一線抗HBV藥物[7]。兩者皆為替諾福韋(tenofovir,TFV)的前體藥,通過水解成TFV而發揮抗病毒作用。由于TAF只對靶細胞中的特定酶敏感,如肝細胞中的羧酸酯酶1,因此相比于TDF,TAF具有較低的全身暴露量風險和較好的靶細胞內抗病毒作用。兩者的藥物動力學研究結果表明,TAF組血漿TFV水平較TDF組低89.0%,在靶細胞中TFV濃度較TDF組高7.6倍[8]。由于TDF和TAF的藥代動力學及TFV組織分布在人體內存在差異,它們抑制體內不同組織器官中HBV病毒的效能也會有所區別。這種差異可能進一步影響到免疫系統對TAF靶細胞(如肝細胞)內外HBV的反應。例如,人體免疫系統更易識別肝組織外的HBV相關抗原,因為肝臟具有免疫耐受性,特別是在慢性乙肝患者中[9]。本次研究的目的是為了評估這些差異是否會在與干擾素聯合使用時,對免疫應答和抗病毒療效產生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年10月淄博市第四人民醫院(淄博市傳染病醫院)門診就診及住院的慢性乙型肝炎患者,共160例,根據用藥方案不同分成實驗組和對照組各80例,單用核苷類藥物(TAF25mg,qd或TDF300mg,qd)第24周后,加用長效干擾素治療72周,觀察比較實驗組(TAF序貫加用干擾素組)和對照組(TDF序貫加用干擾素組)的療效。本次研究已獲得本院醫學倫理委員會批準,所有患者均已簽署知情同意書。共有128例患者完成了研究(實驗組62例,對照組66例)。實驗組中男41例,女21例;年齡19～55歲,平均(36.6±9.6)歲;病程1～16年(9.5±3.1年);對照組中男42例,女24例;年齡18～58歲,平均(37.4±10.2)歲;病程1～17年(10.5±3.5年)。兩組的性別、年齡、病程長短對比差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。入組時乙肝相關指標見表1。

表1 128例患者治療前觀察指標

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準:①HBsAg陽性持續6個月以上;②未系統接受過抗病毒治療;③谷丙轉氨酶(ALT)值≥正常值上限(以實驗室參考值上限40U/L為準)。

1.2.2 排除標準:①合并其它肝病,如:嚴重的脂肪肝或酒精性肝病者;②合并肝硬化、肝性腦病或肝癌者;③合并HIV、HCV或其他嗜肝病毒或寄生蟲感染者;④有精神類疾病或意識障礙者;⑤妊娠期、哺乳期或近期有生育需求的婦女;⑥合并有較嚴重的心力衰竭、糖尿病等基礎疾病者;⑦合并有系統性紅斑狼瘡、強制性脊柱炎等自身免疫性疾病者;⑧患者正在參加其他藥物試驗者。

1.2.3 脫落標準:①在研究過程中,因個人原因無法采集到數據者;②依從性差或治療過程中出現藥物過敏以及嚴重不良反應者;③治療期間同時服用了治療慢性乙肝的其他抗病毒藥物的患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組:單用TDF300mg口服(po)每日1次(qd)治療24周后,加用聚乙二醇干擾素α-2b 180μg皮下注射(ih)每周1次(qw)治療,再持續治療72周。

1.3.2 觀察組:對照組單用TAF25mg口服(po)每日1次(qd)治療24周后,加用聚乙二醇干擾素α-2b 180μg皮下注射(ih)每周1次(qw)治療,再持續治療72周。

1.4 觀察指標

對比兩組患者第24周、48周、72周、96周的HBV-DNA陰轉率(定量<檢測上限20IU/mL)、HBeAg陰轉率、HBsAg陰轉率、HBsAg滴度、HBVDNA定量、谷丙轉氨酶(ALT)值的差異。

1.5 統計學方法

2 結果

共有128例參與者完成了研究,其中實驗組62例,對照組66例。

2.1 HBsAg轉化率比較

第24周時,兩組轉化率均為0.00%。第48周時,實驗組3.23%(2/62)稍高于對照組1.52%(1/66),但差異不顯著。第72周時,實驗組14.52%(9/62)高于對照組7.58%(5/66),差異不顯著(P>0.05)。第96周時,實驗組25.81%(16/62),對照組12.12%(8/66),差異顯著(P<0.05),見圖1。

圖1 兩組HBsAg轉化率的比較

2.2 HBsAg滴度比較

治療前兩組滴度相近。第24周,實驗組(1930.57±414.85)IU/mL,對照組(1921.82±401.24)IU/mL,差異不顯著。第48周,實驗組(1090.52±289.12)IU/mL,對照組(1159.51±309.23)IU/mL,差異不顯著。第72周,實驗組滴度降至(381.65±89.43)IU/mL,對照組(419.73±95.54)IU/mL,差異顯著(P<0.05)。第96周,實驗組(110.56±41.24)IU/mL,對照組(182.64±51.35)IU/mL,差異顯著(P<0.01),見圖2。

圖2 兩組HBsAg滴度的比較

2.3 HBVDNA陰轉率比較

第24周時,實驗組HBVDNA清除率30.65%(19/62),對照組27.27%(18/66),差異不顯著。第48周,實驗組54.84%(34/62),對照組50.00%(33/66),差異不顯著。第72周,實驗組72.58%(45/62),對照組65.15%(43/66),差異不顯著。第96周,實驗組91.94%(57/62),對照組80.30%(53/66),差異不顯著(P=0.058),見圖3。

圖3 兩組HBVDNA陰轉率的比較

2.4 HBVDNA定量比較

第24周,實驗組HBVDNA定量為(4.88±1.89)log10IU/mL,對照組(4.91±1.81)log10IU/mL;第48周,實驗組(3.45±1.55)log10IU/mL,對照組(3.52±1.64)log10IU/mL。第72周,實驗組(2.38±1.18)log10IU/mL,對照組(2.51±1.33)log10IU/mL。第24至72周,兩組HBVDNA濃度逐漸降低,但差異均不顯著。第96周,實驗組(1.25±.62)log10IU/mL,對照組(1.61±0.73)log10IU/mL,差異顯著(P<0.05),見圖4。

圖4 兩組HBVDNA定量的比較

2.5 HBeAg轉化率比較

第24周時,實驗組e抗原轉化率為4.44%(2/45),對照組為6.38%(3/47)。第48周時,實驗組28.89%(13/45),對照組27.66%(13/47)。第72周時,實驗組46.67%(21/45)高于對照組38.30%(18/47)。第24至72周,兩組轉化率逐漸增加,但差異不顯著。第96周,實驗組66.67%(30/45),對照組48.94%(23/47),差異不顯著(P=0.085),見圖5。

圖5 兩組HBeAg轉化率的比較

2.6 谷丙轉氨酶(ALT)值比較

第24周時,實驗組ALT值為(80.12±20.35)U/L,對照組為(77.36±18.47)U/L。第48周時,實驗組(55.78±16.64)U/L,對照組(56.92±17.11)U/L。初始至48周,兩組ALT水平降低,差異不顯著。第72周,實驗組(40.12±12.75)U/L,對照組(44.18±14.26)U/L,差異顯著(P<0.05)。第96周,實驗組(28.24±10.98)U/L,對照組(34.09±12.73)U/L,差異顯著(P<0.01),見圖6。

圖6 兩組谷丙轉氨酶(ALT)值的比較

3 討論

通過本次研究,我們觀察到TDF和TAF序貫聯合聚乙二醇干擾素α-2b對慢性乙型病毒性肝炎患者的治療效果存在一定的差異。具體來說,實驗組在96周時的HBsAg轉化率、HBsAg滴度降低、HBVDNA定量以及ALT水平的改善上均優于對照組,而在HBVDNA清除率和HBeAg轉化率上兩組間的差異不具統計學意義。這些結果表明,TAF可能是一個更適合聯合長效干擾素的抗病毒藥物。

3.1 藥物動力學與療效

TDF和TAF雖然都是TFV的前體藥物,但由于TAF對特定酶(如肝細胞中的羧酸酯酶1)的敏感性較高,因此在藥物動力學和TFV組織分布上存在差異。TAF組血漿中的TFV水平較TDF組低,而在靶細胞中的TFV濃度較TDF組高,這可能是本實驗中TAF組在抗病毒效果、尤其是HBsAg轉化率和HBsAg滴度降低上優于TDF組的主要原因。同時,TAF的較低全身暴露量也可能減少了全身性不良反應[10],有利于提高患者的信心、治療依從性和生活質量。

3.2 免疫應答

聚乙二醇干擾素α-2b作為一種重要的抗病毒藥物,通過誘導抗病毒蛋白產生[11]、增強免疫細胞抗病毒應答和調節免疫細胞活性[12]等機制,與TDF或TAF聯合應用可產生協同抗病毒效應。相比于TDF,TAF聯合長效干擾素更有效的免疫機制可能為:TAF能更強的抑制靶向細胞(如肝細胞)內的HBV病毒復制,抵消HBV在肝細胞內的免疫耐受作用;TAF對靶細胞外的病毒作用相對較弱,有助于其發揮免疫原性的類疫苗作用[13]。HBV可以存活于患者的肝外組織(如血液、淋巴[14]、腎臟[15]等)中,肝組織外的HBV病毒活力相對較低但仍有復制,且與肝外惡性腫瘤的發生相關[16]。肝臟是免疫耐受器官,肝外組織的免疫耐受能力通常弱于肝臟,肝外HBV可能更容易被干擾素激發免疫應答識別。然而,值得注意的是,干擾素的抗病毒效果可能受多種因素影響,包括患者的治療療程、基線病毒載量、HBsAg基線水平[17,18]和個體免疫狀態等,這也可能是本研究中某些指標(如HBeAg轉化率)兩組間差異不顯著的原因。

3.3 研究局限

本研究的主要局限之一是樣本量相對較小,可能影響了結果的統計學意義。未來需要在更大的患者群體中驗證這些發現。此外,研究期限為96周,其中單獨使用TAF或TDF時間24周,可能無法完全評估長期服用TDF和TAF的患者序貫加用長效干擾素治療的效果和安全性。未來的研究可能需要延長單獨使用TAF或TDF的時長,以便更準確地評估序貫加用干擾素的時機及這兩種治療策略的長期效益和風險。

綜上所述,TAF序貫聯合聚乙二醇干擾素α-2b可能是一種更為有效和安全的慢性乙型肝炎治療方案。然而,鑒于本研究的局限性,還需要更多的臨床研究以驗證這些初步發現,并進一步探討TDF和TAF聯合干擾素治療慢性乙型肝炎的最佳應用策略。