卵巢子宮內膜異位癥患者腹腔鏡保守手術后復發預測模型的建立及驗證

劉麗周,黑海波,閔玉玉,丁永慧

子宮內膜異位癥(EMT)簡稱內異癥[1],是一種疾病狀態,其特征在于具有生殖功能的子宮內膜細胞(包含腺體與基質)出現在了子宮內膜以外的位置上,并在此處繁衍發展,這可能會造成持續性的流血現象,進而引起痛感、生育困難及腫瘤或者腫塊等病狀的發生。盡管內異癥是一種良性疾病[2],但具有極高的復發率。本研究的焦點是卵巢型內異癥。內異癥復發[3]是指在接受了標準的保守性手術治療后癥狀得到緩解之后,患者再次出現臨床表現,并且可能回歸到治療前的狀態或者病情惡化。近幾年的研究文獻顯示,內異癥的復發率存在顯著差異,2年的平均復發率在20%(0%～89%)之間,而5年的平均復發率則在50%(15%～56%)范圍內[4],不僅對育齡婦女的日常生活帶來了不利的影響,還對社會的衛生資源造成了巨大的壓力[5]。因此,本研究旨在通過分析卵巢子宮內膜異位癥患者在腹腔鏡保守手術治療后復發的高風險因素,構建并驗證列線圖復發預測模型,以避免EMT術后無差別的藥物使用,從而對內異癥患者術后進行個體化管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過寧夏醫科大學總醫院HIS系統,檢索2016年1月至2020年12月在本院行腹腔鏡保守手術治療的卵巢子宮內膜異位癥患者,并記錄相關臨床資料、血清學及超聲結果等。根據納入及排除標準,共收集患者470例,在R語言中根據隨機拆分的方法按7∶3比例拆分為2組,劃分為訓練集(n=330)和驗證集(n=140)。

1.1.1 納入標準 ①根據《第三版子宮內膜異位癥診治指南》,術后病理檢查證實為卵巢子宮內膜異位癥;②經腹腔鏡保守性手術治療(保留患者的生育功能,手術盡可能切除肉眼可見的異位病灶包括內異癥病灶剝除,分離粘連,恢復解剖,解除壓迫甚至梗阻);③既往無乳腺癌、子宮內膜癌和胃癌等腫瘤病史;④術后3個月、6個月、1年、2年、3年隨訪且臨床資料完整;⑤研究對象知情同意并有隨訪的條件。

1.1.2 排除標準 ①依存性差者;②合并其他腫瘤疾病;③臨床資料不完整;④失訪者。

1.2 內異癥復發的診斷標準 ①術后3個月臨床癥狀再次出現或較術前加重;②陽性體征消失后又出現或加重至治療前水平;③B超發現新的病灶;④CA125從下降后再度上升但排除其他因素[6]。當②③④其中任意一項的同時伴或不伴①者,才能確診內異癥復發。

1.3 隨訪 對所有病人的臨床信息進行整理,并在手術后的3個月、6個月、12個月、1年、2年和3年期間進行隨訪觀察。主要內容包括病人手術后的主要癥狀、體征改善情況、婦科超聲檢查結果、手術后的藥物使用以及手術后的懷孕情況等。隨訪時間截至術后3年,隨訪方式包括通過電話聯系、醫院HIS系統等。同時,給予患者術后指導。

1.4 模型的建立、驗證及評價 應用R4.2.3軟件中的rms包建立預測模型并制作列線圖(nomogram)。根據隨機拆分法將470例患者按照7∶3比例隨機拆分,其中330例為訓練集,用來建立模型;140例為驗證集,用來驗證已建立的模型,這種方法屬于內部驗證。然后通受試者工作曲線(ROC)、校準圖及決策曲線進一步評價模型的預測效能及臨床有用性。

2 結果

2.1 EMT患者經腹腔鏡保守手術后復發情況 本研究共納入符合標準的470例患者,術后3年內共100例患者復發,其中第1年內復發57例,復發率為12.13%;第2年內復發人數26例,復發率為5.53%;第3年內復發17例,復發率為3.62%,累計復發率為21.28%。隨著手術后隨訪時間的延長,累計復發率越高,這與文獻報道一致[7-8]。470例EMT術后患者隨著ASRM分期級別的升高,復發率也隨之增高,見表1。

表1 不同ASRM分期術后復發情況[n(%)]

2.2 EMT患者經腹腔鏡保守手術后復發臨床資料的單因素分析 本研究發現,復發組與未復發組2組患者的手術年齡、孕次、產次、月經不規律、既往盆腔操作史、ASRM分期、r-AFS評分、合并子宮腺肌癥、盆腔粘連、術后用藥及術后妊娠差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.3 影響EMT患者經腹腔鏡保守手術后復發的多因素logistic分析 結果顯示患者的術前產次、月經不規律、既往盆腔操作史、合并子宮腺肌癥是EMT患者術后復發的獨立危險因素,而手術年齡、術后妊娠及術后用藥是保護因素,見表3。

表2 影響EMT患者保守手術后復發的單因素分析[n(%)]

臨床因素復發組(n=100)未復發組(n=370)t/χ2值P值術前用藥 有31(31.00)92(24.86)1.534>0.05 無69(69.00)278(75.14)合并婦科其他疾病 DIE36(36.00)118(31.89)0.603>0.05 子宮腺肌癥30(30.00)64(17.29)7.939<0.05 子宮肌瘤25(25.00)95(25.68)0.019>0.05 盆腔炎26(26.00)95(25.68)0.004>0.05盆腔粘連 是95(95.00)319(86.22)5.787<0.05 否5(5.00)51(13.78)術后妊娠 是18(18.00)141(34.59)14.220<0.05 否82(82.00)229(65.41)術后用藥 是35(35.00)205(67.03)13.117<0.05 否65(65.00)165(32.97)

表3 影響EMT患者經腹腔鏡保守手術后復發的多因素logistic分析

3 討論

EMT復發的機制尚不清楚,目前所認為的可能病因有4種[9]:①病灶未切凈(異位病灶持續存在),誘因復現;②在停藥或術后的雌激素刺激下,原有殘留病灶復發;③源頭尚在,病因未除;④保守性治療后的新生病灶。研究報道,內異癥復發率差異很大,2年平均復發率為20%(0～89%)、5年平均復發率為50%(15～56%)[4]。本文研究發現,EMT患者經腹腔鏡保守手術后1年復發率為13.41%,2年復發率為5.53%,3年復發率為3.62%。降低術后復發是醫學中的難題,目前仍未得到解決。目前臨床上術后采用預防復發的措施,主要是應用GnRHa或孕激素。而無差別術后常規用藥預防復發難免會造成部分(>50%)患者過度治療,給患者帶來傷害。因此,構建子宮內膜異位癥患者術后復發預測模型預測術后復發風險,可為患者提供個性化治療及管理。

EMT術后復發的危險因素很多,本研究發現,EMT患者經腹腔鏡保守手術后復發的獨立危險因素有術前產次、ASRM分期Ⅲ～Ⅳ期、既往盆腔操作史、合并子宮腺肌癥及月經不規律,保護因素有手術年齡、術后妊娠及術后用藥,與既往文獻報道相一致。本研究發現,臨床分期高及既往盆腔操作史是導致內異癥術后復發的獨立危險因素,可能與病灶存在嚴重的盆腔黏著現象,且病灶位于較深的位置,這使得傳統的保守型手術很難徹底清除異常組織,從而增加了手術后的復發概率。本研究還發現,合并子宮腺肌癥是術后復發的獨立危險因素,因為兩者之間的發病機制有重疊[10]。同時本研究發現月經不規律是導致EMT患者保守手術后復發的獨立危險因素,可能與異位的內膜組織導致卵巢功能紊亂,影響激素水平的變化,從而導致月經的改變,這與張美玲等學者的研究一致[11]。本研究發現,患者手術年齡是EMT患者術后復發的保護因素,這與患者卵巢功能下降,雌激素水平下降,從而降低內異癥術后復發。本研究結果顯示,術后妊娠是術后復發的保護因素,與文獻報道一致[12-15]。一方面,妊娠期間激素改變[16]導致子宮內膜蛻膜樣變和內膜病變壞死;另一方面,陰道分娩擴大了宮頸管的內口,從而減少了子宮內膜碎片的逆向輸卵管運輸。因此,對于育齡期女性保守手術的患者,建議術后盡快妊娠,從而很大程度的降低復發率。第三版內異癥診治指南指出[3],為了減少術后復發,應采取藥物療法并進行長期的管理。內異癥患者的藥物治療主要是降低體內雌激素水平或對抗體內的激素,預防EMT患者術后的復發[17]。本研究發現術后用藥是EMT患者保守手術后復發的保護因素,與丁霞等人[18]的研究一致。

本研究建立的列線圖模型為將來開展卵巢子宮內膜異位癥患者腹腔鏡保守手術后篩查復發高風險提供了可行性方案,臨床工作者只需根據EMT患者的危險指標情況即可快速預測復發風險,有助于采用針對性管理,從而盡可能降低復發率和改善患者預后,并避免無差別預防用藥對患者造成的傷害。

綜上所述,產次、月經不規律、ASRM分期、既往盆腔操作史及合并子宮腺肌癥是導致卵巢子宮內膜異位癥患者經腹腔鏡保守手術后復發的獨立危險因素,而手術年齡>35歲、術后妊娠及術后用藥是保護因素。據此建立的EMT患者經腹腔鏡保守手術后復發風險預測列線圖模型,具有很好的臨床可操作性,具有一定的臨床價值。