老年肌少癥及其營養干預研究進展

郭 宇，趙前程，李 瑩，邱 斌，劉佳雯

（1.大連海洋大學食品科學與工程學院，遼寧大連 116023；2.山東省農業科學院農產品加工與營養研究所，山東濟南 250000；3.棗莊市東糧生物科技發展有限公司，山東棗莊 277200）

肌少癥又稱肌肉減少癥，是指與年齡相關的肌肉質量減少，同時存在肌肉力量和/或軀體功能下降的老年綜合征[1]。隨著老齡化問題日益嚴重，老年病患者越來越多，該癥作為發病率較高的骨骼肌運動系統疾病，近年來已成為研究重點[2]。Liu 等[3]通過薈萃分析（Meta）明確了肌少癥是社區老年人全因死亡率的一個重要預測因子。然而現階段我國對肌少癥的了解還處于初步階段，對老年肌少癥的風險認知不夠深入，防治不夠規范[4]。提高民眾對肌少癥的認知率并對其進行有效防治，是當下亟待解決的問題。

肌少癥的發病機制與運動神經元丟失、胰島素抵抗、炎癥因子、線粒體功能障礙及營養不足等因素有關[5-10]。其防治方式主要有運動干預、藥物治療和營養補充[11]。研究表明，基于阻力的運動對受試者的肌肉力量和功能有積極影響[12]。Hsu 等[13]的分析顯示運動可以改善肌少癥肥胖患者的肌肉力量和身體功能。老年患者肌肉力量不足，行動不便，難以有效完成運動訓練，因此運動干預并非防治肌少癥的最佳辦法。藥物治療則應根據老年人多重用藥安全管理專家共識和用藥指南進行科學、規范的藥品知識宣教，且多重用藥會對健康造成嚴重影響[14]。而營養干預在提供充足能量的同時，又可以通過營養補充改善老年人肌肉質量，安全方便。因營養素缺乏是導致肌少癥的重要原因之一，臨床上的治療方案有補充蛋白質、氨基酸和維生素D，也有研究發現其他營養素如多不飽和脂肪酸[15]和礦物質[16]等與肌少癥防治有著密切聯系。近年來，肌少癥研究現狀的探討或著重發病機制，或著重干預方式，本文整合了肌少癥發病機制和營養干預的相關資料并進行探討，以期分析其危害和營養因素來提高民眾認知，并為肌少癥的防治提供參考。

1 老年肌少癥及其發病機制研究進展

1.1 老年肌少癥

肌少癥首次由Rosenberg 于1989 年命名。2010年歐洲老年肌少癥工作組首先發表了肌少癥共識[17]，建議對于肌少癥的診斷同時使用肌肉質量下降和肌肉功能或強度下降兩個指標，并應用這些特征進一步將其概念定義為“骨骼肌前減少癥”、“肌少癥”和“嚴重肌少癥”。2011 年國際肌少癥工作組對肌少癥進行了明確定義[1]。2014 年亞洲肌少癥工作組在發表的共識報告中推薦了一種動態的肌少癥研究方法，通過測量肌肉質量、力量和功能、身體表現、虛弱狀態、日常生活活動、在給定時間內的日常生活基本活動、害怕跌倒以及尿失禁作為肌少癥研究的結果指標，為亞洲人提供了肌少癥的有效診斷[18]。2018 年11 月國際肌少癥與衰弱工作組發布了國際肌少癥臨床實踐指南，內容包括肌少癥的篩查、診斷及管理，指出可側重蛋白質與維生素D 的研究，適度的蛋白質攝入可作為一種非藥物干預的治療方案[19]。2019年中華醫學會老年醫學分會發布了老年人肌少癥口服營養補充中國專家共識（2019）[20]，指出營養缺失的肌少癥患者可進行口服營養補充。2021 年中華醫學會老年醫學分會、《中華老年醫學雜志》編輯委員會編寫了適合我國老年人肌少癥患者的診療規范共識[4]。分別對肌少癥定義、流行病學、診斷參數、診斷切點值、篩查和診斷流程以及預防和治療發表了十五條推薦。

1.2 發病機制

肌少癥是年齡增加相關性疾病，其危險因素與發病機制多種多樣。源于組織學、生物化學和分子生物學的研究證實，神經元丟失、激素水平變化、線粒體功能障礙、營養素缺乏或攝入改變等均與肌少癥有關，這些均是衰老相關的多因素綜合作用的結果。探明肌少癥發生與發展的機理有助于其臨床干預，但目前尚無明確的首要致病因素。

1.2.1 衰老與運動神經元丟失 隨著年齡增長，老年人機體骨骼肌逐漸萎縮，患肌少癥概率增大。老年人肌肉質量的減少，主要是由于運動神經元尤其是α運動神經元（α-MNs）的逐漸喪失導致肌纖維數量下降。α-MNs 丟失，神經肌肉連接（NMJs）改變，特別是II 型肌纖維向I 型肌纖維轉變可導致肌纖維的萎縮，同時伴有肌內和肌間脂肪浸潤導致的骨骼肌結構異常，最終發展為肌少癥[5-6]。在骨骼肌再生過程中起主要作用的衛星細胞由于衰老而數量減少，導致肌肉的修復和再生能力降低[21]。還有研究表明衰老引起的線粒體損害可以加速活性氧和細胞能量缺乏，損傷的線粒體不斷累積可觸發運動神經元死亡[22]。

1.2.2 激素失衡 人體內多種激素可通過不同方式影響骨骼肌。研究表明，雌激素是一種抗氧化劑和肌膜穩定劑，可以積極影響骨骼肌的收縮特性并防止肌肉損傷。雌激素替代療法可能間接影響骨骼肌蛋白質的更新，從而降低人體肌肉質量和力量損失[23]。Brioche 等[24]發現生長激素替代治療可導致骨骼肌蛋白合成、線粒體生物發生途徑的增加和骨骼肌再生、蛋白質降解抑制因子的降低來預防肌少癥。另有研究比較了肌少癥患者和非肌少癥患者血液和激素指標，發現生長激素（growth hormone，GH）和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF-1）與老年肌少癥有關，且IGF-1 與骨骼肌質量的減少獨立相關，IGF-1 表型是激活骨骼肌衛星細胞以啟動骨骼肌細胞修復并促進其增殖的主要因素[25]。

1.2.3 胰島素抵抗與炎癥因子增多 胰島素抵抗通過影響蛋白質合成途徑以及激活蛋白質降解途徑，最終導致肌肉損失[26]。Kim 等[7]通過人群實驗得出胰島素抵抗指數HOMR-IR 與骨骼肌質量指數SMI 呈負相關的結論。

炎癥因子增多是推進肌少癥發生發展的重要機制之一。隨著年齡增大，炎癥因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素-6（interleu-kin-6，IL-6）和C 反應蛋白（C-creactive protein，CRP）表達增加影響蛋白質的合成，促進蛋白質的分解，最終導致骨骼肌質量減少[27]。研究發現較高水平的循環炎癥標志物（包括CRP、TNF-α和IL-6）與較低水平的骨骼肌力量及質量顯著相關[8]。另有研究通過測定受試者的IL-6、CRP、下肢肌肉質量和肌肉蛋白水解量，證實了炎癥增加了骨骼肌蛋白水解，降低了骨骼質量和力量[28]。

1.2.4 線粒體功能障礙 肌細胞中線粒體完整性的喪失是導致肌肉退化的主要因素。線粒體功能的調節可誘導衰老細胞死亡，進而改善肌肉骨骼的健康、質量和功能。有證據表明，線粒體干預電子傳遞鏈的多個調控步驟，誘導了促炎衰老相關分泌表型元件的表達，如IL-6 和IL-8，這些促炎細胞因子已被發現可以改變衛星細胞的基因表達程序，深刻影響肌肉再生，并導致肌肉功能的年齡依賴性下降[9]。還有研究表明，老年人線粒體膜通透性轉換孔功能的失調導致線粒體活性氧（ROS）的過量產生、線粒體DNA 釋放增加參與肌肉萎縮的泛素連接酶的表達和促凋亡因子的釋放等促進肌肉質量下降和功能喪失[29]。

1.2.5 營養素缺乏 Shan 等[10]在調研中發現營養素缺乏是肌少癥發病的一個重要預測因子。蛋白質合成、降解和自噬參與肌少癥的分子機制，老年人營養素攝入不足時，如蛋白質的缺乏使肌肉蛋白質的降解速率超過合成速率時，肌肉質量損失、肌肉功能逐漸減退[30]。維生素D 缺乏也會因轉錄因子FOXO1 持續激活，誘導胰島素抵抗從而降低肌肉質量[31]。營養與老年人的肌肉質量、力量和功能有密切聯系，這表明營養在肌少癥的預防和管理方面發揮著重要作用，應充分補充蛋白質、維生素D、抗氧化營養素和長鏈多不飽和脂肪酸以確保老年人的能量和營養需求[32]。

雖然老年肌少癥發病機制的研究已經取得長足進步，但目前許多研究仍停留在探索階段，新型特異性指標的發現，對診斷標準的制訂及針對性治療的開展都將具有重要意義，基因組學、蛋白組學、代謝組學等多組學的研究及大數據分析能為老年肌少癥的發病機制研究及特異指標挖掘提供保障。

2 老年肌少癥的營養干預

肌少癥的病因與營養素的攝入不足密切相關。有效正確的營養補充對肌肉質量有著積極的影響，是預防肌少癥最有效的方法。補充蛋白質、脂肪酸和多種維生素等營養素有益于肌肉組織合成，對抗肌少癥效果顯著。在難以通過膳食滿足肌少癥患者營養需求的情況下，額外的營養補充是必不可少的干預手段。

2.1 蛋白質對肌少癥的干預

蛋白質代謝是營養問題的核心，蛋白質攝入不足也是肌少癥患者營養不良的首要因素。研究表明，有效的蛋白攝入，可顯著增加肌肉蛋白儲備，減少肌肉量流失，從而有效控制老年肌少癥病情發展[33]。Morifuji 等[34]研究發現與膳食酪蛋白相比，膳食乳清蛋白增加了肝臟葡萄糖激酶和骨骼肌糖原合酶的活性，研究也首次證明了基于乳清蛋白的飲食增加大鼠骨骼肌中的糖原含量，還觀察到乳清蛋白通過不同的機制調節糖原代謝。最佳蛋白質攝入量與肌肉功能測定結果有關，如骨量、骨骼肌量、力量和患病風險[35]。歐洲腸外腸內營養學會推薦：對于身體狀況良好的老人每日蛋白質適宜攝入量為1.0～1.2 g/kg；急慢性病老年患者1.2～1.5 g/kg，其中優質蛋白質如動物蛋白和乳清蛋白的比例最好占一半[36]。Elisabet等[37]通過實驗得出，增加乳清蛋白的攝入量比單獨的碳水化合物會更有效地促進肌肉蛋白的合成。還有文章指出，在老年肌少癥的營養配方中乳清蛋白的比例應占60%及以上[38]。

2.2 肽及氨基酸對肌少癥的干預

肽是由兩個或者兩個以上氨基酸組成的化合物，作為蛋白質的水解中間產物和發揮活性作用的基團，肽與肌少癥也有著密切聯系。尤莉蓉[39]通過長達6 個月的人群對照實驗確定了大豆水解蛋白肽可以使人體肌肉含量顯著增加。有研究通過動物實驗得出低分子量的核桃蛋白水解肽具有顯著的抗氧化（增強超氧化物歧化酶（SOD）、GSH-Px 和過氧化氫酶（CAT）活性，降低丙二醛（MDA）含量）和免疫調節（提高免疫器官指數，促進腸道T 淋巴細胞增殖和sIgA 分泌）等預防肌肉衰減的功能[40]。汪云鳳等[41]也通過動物實驗證實玉米低聚肽通過降低肌環指蛋白-1 和肌萎縮F 盒蛋白的mRNA 表達量，抑制肌肉萎縮。目前，德國公司嘉利達開發了一款可幫助肌少癥患者改善肌肉狀況的膠原蛋白肽（BODYBALANCE?），且經實驗證明，產品中的蛋白肽可使受試者的肌力增加[42]。

氨基酸是蛋白質營養與代謝的基本單位。補充部分必需氨基酸、支鏈氨基酸或氨基酸代謝產物均有助于肌少癥患者身體機能的改善。亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸統稱為支鏈氨基酸（BCAA），支鏈氨基酸通過促進胰島素和生長激素的釋放來加快合成代謝和肌肉增長。Hernández 等[43]對32 名經診斷的肝硬化和肌少癥患者進行了為期12 周的安慰劑和BCAA 營養干預，結果顯示BCAA 組的鋅水平高于安慰劑組，白蛋白水平也顯著提高。因此補充BCAA可改善肝硬化伴隨肌少癥患者的肌肉質量。Park等[44]對54 名患者進行營養干預實驗，單因素分析結果顯示，受試者在補充BCAA 和強化康復治療后具有更高的骨骼肌指數。Izumi 等[45]對肌少癥老年人進行為期8 周的BCAA 干預，結果顯示BCAA 可以改善患者的肌肉狀態。王蕾等[46]的動物實驗表明亮氨酸和谷氨酰胺的聯合可以延緩肌少癥。我國青島一項1140 受試者參與的調查研究結果表明：較高的BCAA 攝入量與較低的肌少癥風險有關，這可能有益于預防肌少癥并改善老年人的身體機能[47]。此外，其他氨基酸也對肌少癥有著積極影響。補充瓜氨酸能增加氧化能量周轉，降低pH 功率比和ATP 成本，改善骨骼肌代謝和/或收縮效率[48]。研究發現，天冬氨酸可以抑制脂多糖誘導的肌肉萎縮相關基因的表達，從而抑制蛋白質降解，改善肌肉狀態[49]。還有動物實驗表明，賴氨酸的補充也可以通過抑制蛋白水解提高骨骼肌質量[50]。

亮氨酸改善肌肉質量和力量的關鍵之一就是轉化為代謝產物β-羥基-β-甲基丁酸（β-hydroxy-βmethylbutyrate，HMB）。研究[51]表明，HMB 誘導急性肌肉合成代謝，增加肌蛋白的合成。Ellis 等[52]研究表明，HMB 可通過刺激蛋白質合成和減少蛋白質降解，同時減少炎癥，從而改善肌肉損失。還有文章通過歸納分析法匯總了HMB 可以通過調節靶蛋白的表達水平、激活絲氨酸-蘇氨酸激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的信號通路、影響半胱天冬酶和ROS 的產生以及轉化為HMG-CoA 來抑制骨骼肌蛋白質的降解[53]。美國雅培開發了一款類似的乳清蛋白固體飲料——安補素，其中添加了兩大有助肌肉健康的成分CaHMB 和乳清蛋白。

與年輕人相比，老年人的代謝效率下降，因此需要更多的蛋白質攝入，以保證蛋白質合成。作為綜合治療的一部分，補充足量的優質蛋白質或肽有助于預防甚至逆轉肌肉減少癥。同時飲食中增加富含亮氨酸的食材或額外補充特殊氨基酸同樣對肌少癥有較好的干預效果。

2.3 脂肪酸對肌少癥的干預

脂肪酸是人類生命活動中的重要物質，不同種類脂肪酸均有其特定功能和用途。多不飽和脂肪酸與人體健康密不可分，在人體生理中起著極為重要的代謝作用，根據其結構分為n-6 和n-3 兩大主要系列。n-3 多不飽和脂肪酸、n-6 多不飽和脂肪酸和共軛亞油酸（CLA）在肌少癥的形成中發揮著不同作用。n-3 多不飽和脂肪酸和CLA 主要通過降低炎癥反應、機體氧化活性，影響睪丸素生物合成、胰島素敏感性和前列腺素產量和直接參與肌肉蛋白合成與降解來延緩肌少癥的形成，同時還可通過增加抗阻力運動的效果及與蛋白質、肌酸等營養物質的聯合作用來延緩肌少癥的形成。n-6 多不飽和脂肪酸主要是促使肌肉蛋白分解，降低炎癥反應來抑制肌少癥的形成[15,54-60]。Calder 等[15]指出n-3 和n-6 多不飽和脂肪酸的抗炎機制可以抑制促炎轉錄因子的激活，并提到n-3 脂肪酸補充劑可降低內毒素刺激的單核細胞或單核細胞對TNF、IL-1β和IL-6 的產生，而炎癥可能是骨骼肌蛋白減少和消耗的重要機制。Rahman等[55]研究結果顯示CLA 可以通過維持衰老過程中的氧化還原平衡來預防肌少癥。Cintia 等[61]研究表明富含n-3 多不飽和脂肪酸的補充劑組能有效提高老年婦女的肌肉激活水平并改善肌肉力量和功能。Mizanur 等[59]發現添加CLA 可以通過調節炎癥和破骨細胞因子的標志物來防止骨骼和肌肉質量的損失。Virtanen 等[62]研究發現n-6 多不飽和脂肪酸與關鍵炎癥標志物CRP 呈強負相關。此外，中鏈脂肪酸甘油三酯（MCT）對骨骼肌也有著積極影響。MCT通常是由6～12 個碳原子的飽和脂肪酸包括己酸（C6:0）、庚酸（C7:0）、辛酸（C8:0）、壬酸（C9:0）、癸酸（C10:0）和月桂酸（C12:0）組成的甘油三酯[63]。Sakiko 等[64]研究表明，晚餐時聯合補充6 g 劑量的MCT，可改善虛弱老年人的肌肉力量和功能，且通過補充MCT，脂肪酸被大量用于骨骼肌的能量生產。MCT供能可達到葡萄糖的兩倍多，還可增強人體對鈣、鎂和氨基酸的吸收，從而促進氨基酸和礦物質對肌少癥患者肌肉質量的改善。

目前，脂肪酸與肌少癥的關系研究主要集中于多不飽和脂肪酸，但大多是流行病學資料、動物實驗以及多不飽和脂肪酸與其他營養物質的聯合作用的人群干預實驗，單獨分析多不飽和脂肪酸作用的人群干預實驗報道較少。單類脂肪酸或不同比例脂肪酸復配與老年肌少癥在臨床應用的組效、量效、構效關系及其作用機制仍需要更進一步的研究。

2.4 維生素與微量元素對肌少癥的干預

維生素可通過不同機制參與肌少癥的預防和治療。維生素D 是目前具備最多理論研究和臨床實踐支撐的能有效防治肌少癥的維生素。Girgis 等[65]發現維持正常的維生素D 信號傳遞是防止肌肉功能和肌肉大小喪失的有效策略。維生素D 也可通過基因組和非基因組機制精細控制骨骼肌細胞[66]。25（OH）D3 是維生素D 的重要中間代謝產物，也是維生素D 在人體內儲存的重要形式。相關研究表明，其水平降低將導致肌肉質量下降，進而增加肌少癥患病風險[67]?！独夏耆思∩侔Y口服營養補充中國專家共識（2019）》推薦老年肌少癥患者維生素D 的補充劑量為15～20 μg/d（600～800 U/d）[20]。維生素E 可以通過增強抗氧化能力、抑制炎癥反應、減輕氧化磷脂和穩定胰島素結構等來增加損傷骨骼肌的存活率和增強肌肉再生能力[68]。研究表明維生素E 的膳食攝入量與骨骼肌質量呈正相關[69]。Bo 等[70]還發現補充維生素E 可以有效改善老年肌少癥患者的肌肉質量和力量。一項針對55～56 歲的成年人觀察研究結果揭示在女性人群中，較低的維生素K 水平與較弱的握力、小腿圍及軀體功能相關[71]。但維生素K 在骨骼肌中的具體作用機制目前還有待進一步研究。維生素B12在外周神經和中樞神經的整合過程中起著重要的作用。Bulut 等[72]通過觀察記錄403 位患者的行走速度、肌力和肌肉質量，分別對每個患者進行4 米行走實驗、握力實驗和生物阻抗實驗，并進行維生素B12檢測，結果揭示肌少癥可能與維生素B12缺乏癥有關。維生素C 具有很強的還原性，是有效的抗氧化劑，也是生物合成和基因調節酶家族的輔助因子。研究發現飲食中的維生素C 與中、老年人骨骼肌質量呈正相關，表明膳食維生素C 攝入可能有助于減少與年齡相關的肌肉損失[73]。Welch 等[69]研究表明，維生素C 可以降低衰老過程中骨骼肌質量和力量的損失，進而防治肌少癥。

血清低水平微量元素是老年衰弱的獨立危險因素，并且衰弱風險會隨微量元素缺乏而增大。一項研究探討了老年人血清硒與骨骼肌質量的關系，發現通過調整年齡、性別、生活方式、身體和代謝因素，較低血清硒水平與低骨骼肌質量的高風險相關[74]。另有研究對331 名受試者的數據分析結果顯示，與非肌少癥受試者相比，肌少癥受試者消耗的許多微量營養素（鉀、鎂、鐵、鈣等）顯著減少，表明不平衡的飲食可能與肌少癥和肌肉骨骼健康不良有關，但還需要前瞻性研究來確認這些因素[16]。

維生素廣泛參與細胞增殖、骨骼肌蛋白質合成、氧化損傷及修復等過程，與人體肌肉健康密切相關，但其對肌肉減少癥的相關作用機制尚未完全明確。今后需進一步深入探討維生素及微量元素影響肌肉減少癥發生發展的機制。

3 總結與展望

肌少癥主要引起老年人運動功能障礙，生活質量下降，增加家庭及社會的經濟負擔。因其發病可能性強、人群廣，目前已經被社會逐漸重視，治療這種疾病對提高老年人生活質量有很重要的意義。老年肌少癥的發病機制涉及衰老、激素和營養缺失等多個方面。充足的優質蛋白、維生素D 和脂肪酸等營養干預可以提前預防或及時改善肌肉減少癥。

從肌肉減少癥概念的提出開始，國際上對此綜合征的研究已有二十多年，在定義、發病機制、診斷和營養干預措施方面都有一定的積累，但還是存在許多空白亟需相關學科專業或產業的重視和投入。一是發病機制的研究仍應進一步深入。通過基因組學、蛋白組學、代謝組學等多組學的研究及大數據分析，挖掘新型特異性指標，對診斷標準的制訂及針對性治療的開展都將具有重要意義。二是營養干預手段應進一步完善。營養干預等是對肌少癥干預的重要手段，其相關研究將是今后預防和治療肌少癥的重要研究方向，后續仍需拓展并完善單一營養素或復合營養素對老年肌少癥的發病機制及防治作用研究。三是針對肌少癥的多元化營養健康食品產業需要大力發展。隨著經濟發展和健康型消費模式的出現，營養健康食品的產業規模年均增幅也達到了10%～15%，已成為未來食品行業的重要發展方向。針對肌肉減少癥人群的特殊營養需求，開展多營養素互作、營養素隨加工工藝的動態變化規律的研究，最終開發出適合肌少癥人群專用的特殊醫學用途配方食品、營養強化食品或功能性食品等多元化產品，大力促進我國營養健康產業發展，助力國民健康。

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