中西醫結合治療惡性胸腔積液的研究進展*

樊雅欣 沈 潔 唐劍飛 張少言 張程程 吳定中 鹿振輝 鄭培永 邱 磊△

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.上海市第六人民醫院，上海 200233）

惡性胸腔積液（MPE）是在胸腔積液細胞沉淀中或在胸膜活檢組織中找到惡性細胞，由惡性腫瘤直接侵犯或轉移至胸膜所致；其中，間皮瘤是最常見的原發性胸膜腫瘤，超過90%的間皮瘤表現為MPE，而肺癌和乳腺癌是繼發性MPE 最常見的病因，約占所有MPE 的50%～65%，卵巢癌、胃癌也可引起MPE［1］。據統計，歐洲和美國MPE 每年患者超過75 萬人次［2］。在澳大利亞，每年有超過8 000 名MPE 患者［3］。高齡、惡性腫瘤家族史、吸煙指數＞400、有呼吸系統基礎疾病史、合并糖尿病等是MPE 常見危險因素［4-5］。但我國目前缺乏MPE 大型流行病學調查，其確切病發率尚不清楚。近年來，中西醫治療MPE 取得了一定進展，筆者特對目前MPE 病因、發病機制的認識和中西醫治療作出綜述，便于臨床和科研工作者交流互鑒。

1 MPE的病因與發病機制

除了經典的腫瘤相關炎癥刺激、低蛋白血癥、淋巴液引流障礙機制［6-7］，近年來，越來越多的機制研究發現MPE 的產生是腫瘤細胞與宿主免疫系統、血管系統之間相互作用的結果，主要包括以下幾種［8-10］。1）血管內皮生長因子（VEGF）：VEGF 在胸膜腫瘤與宿主的相互作用下過度表達，一方面導致胸膜血管通透性的增加，另一方面誘導新血管形成，觸發內皮細胞遷移，促進癌細胞的生長，淋巴結和遠處轉移。2）局部免疫微環境：MPE的低pH值以及缺氧的腫瘤微環境可促進巨噬細胞向M2 型極化，抑制T 細胞的殺傷功能，造成免疫抑制狀態，保護腫瘤細胞免于凋亡，并促進腫瘤的生長與轉移。3）基因突變類型：趨化因子配體2（CCL2）是一種有效的單核/巨噬細胞動員劑，通過募集炎癥細胞、腫瘤相關巨噬細胞，促進血管生成和腫瘤生長，而KRAS 基因突變的腫瘤細胞可通過趨化CCL2，增強肺腺癌向胸膜的侵襲能力，促進MPE 的形成。

中醫學則認為，MPE 屬于中醫藥理論中“痰飲”“懸飲”“支飲”范疇，表現為胸脅脹滿、咳唾引痛、喘咳息促。目前國內學者基于不同角度提出了惡性胸水病因病機，徐力教授［11］總結《黃帝內經》以及張仲景等前人理論，認為本病為肺失宣肅，脾失運化，肝失疏泄，三焦不利，共同導致痰飲內聚，留于脅下產生惡性胸水。楊國華教授［12］總結《金匱要略》痰飲理論，認為本病病機為脾陽虛衰、痰濕不化所致。李杰等［13］認為本病病機為肺、脾、腎多臟陽虛，無力行血布津，導致痰瘀飲停。結合上述文獻資料，大多數醫家認為本病證屬本虛標實，本虛以陽氣虧虛為主，標實乃氣滯、痰飲、血瘀等。但目前MPE 中醫證候分型尚未形成共識意見，因此建立MPE 客觀統一、實用可行的中醫證候診斷標準是未來努力的方向。

2 胸腔局部治療方法

2.1 留置胸腔引流管、胸膜固定術和切除術

2018 年美國胸科學會、胸外科學會制定的《惡性胸腔積液管理指南》［14］推薦：超聲引導下留置胸腔引流管（IPC）為有癥狀MPE 患者的一線治療手段，也推薦用于胸膜固定術失敗、積液出現分隔、肺膨張不良的MPE 患者，若患者無呼吸困難等癥狀，建議隨訪觀察?；坌啬す潭ㄐg（TP）同樣被2018 年美國胸科學會推薦為有癥狀且肺復張良好的MPE 患者一線治療手段。2020 年，Yeung M［15］發表了1 項薈萃分析（500 例）結果表明，與TP 相比，IPC 可明顯縮短住院天數，兩者在胸膜固定成功率、呼吸困難評分、不良事件發生率方面無顯著差異。因此，實際臨床診治過程中，應當綜合患者的臨床特征、意愿、經濟水平等因素制定決策方案。TP 有胸腔鏡噴灑均?；酆鸵鞴芄嘧⒒蹌驖{兩種途徑，兩者的臨床療效無明顯差異，可以任選一種。Bhatnagar R 等［16］于2012 年至2018 年開展的一項多中心臨床研究納入330例MPE患者，結果顯示：胸腔鏡噴灑滑石粉組（166 例）與引流管灌注滑石粉勻漿組（164 例）的90 d 胸膜固定失敗率（22%vs24%）無顯著差異。然而，目前國內無醫用無菌滑石粉，導致TP 在我國臨床實踐受限。細菌性生物反應調節劑是國內應用較廣泛的胸膜硬化劑，包括銅綠假單胞菌注射液、A 群鏈球菌制劑等。滅活菌體通過刺激胸膜形成無菌性炎癥，引起胸腔閉塞，還可以通過激活機體免疫系統全面增強機體免疫功能，可作為高齡或不能耐受胸腔化療的MPE 患者的優先選擇［17］。博來霉素、聚維酮碘亦可作為胸膜閉鎖劑，但前者價格昂貴且臨床效果不顯著，后者具有導致視力下降的風險。胸膜切除術可作為不愿接受胸腔留置導管以及缺乏醫用滑石粉而無法行胸膜固定術患者的另一選擇［18］。胸膜切除術雖能完全控制MPE，但屬于侵入性手術，晚期MPE 患者身體狀況差，因此胸膜切除術并不能被廣泛采用。

2.2 胸腔內藥物注射

2.2.1 胸腔熱灌注化療（PHC） 熱灌注化療是將高溫與化療結合在一起，將含化療藥物的灌注液恒溫、循環灌注、充盈胸腔并維持一定時間，通過高溫促進藥物在局部滲透和吸收。Cao Y等［19］開展的一項PHC治療10例MPE 患者臨床研究，與對照組（胸腔灌注化療組27例）相比，單因素Cox 分析結果顯示：PHC 組無進展生存期明顯長于對照組。

2.2.2 血管靶向藥物 貝伐珠單抗是最常用的胸腔內血管靶向藥，通過抑制VEGF，降低血管通透性并抑制新血管生成。Nie K 等［20］開展的一項多中心貝伐珠單抗胸腔灌注（治療組20 例）治療MPE 患者隨機臨床試驗，與靜滴貝伐珠單抗組（對照組21 例）相比，治療組胸水量緩解率優于對照組（80.0%vs60.7%），不良反應（高血壓、蛋白尿）發生率低于對照組。

2.2.3 生物制劑 重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）是目前常用的生物制劑，具有抗腫瘤、調節免疫、抑制血管生成和轉移等生物活性，與化療藥聯合應用，可改善化療相關細胞毒性。2020 年，Fu T 等［21］發表了1 項薈萃分析，納入12 項研究，共694 例MPE 患者，結果表明，與單純順鉑胸腔灌注相比，rmhTNF 聯合順鉑胸腔灌注可明顯緩解胸腔積液量、改善MPE 患者生活質量，并降低消化道不良反應。

2.3 胸膜泵

胸腔置管引流后肺仍不能復張或胸膜固定術無效者，積液可經胸膜膀胱泵從胸腔轉移至膀胱再排出體外。Astoul P 等［22］研發出胸膜泵，與胸腔置管引流相比，可減少侵入性的護理干預，減少患者痛苦。但目前真實世界的研究樣本量小，關于胸膜泵的潛在風險及其安全性尚不明確。

3 惡性胸腔積液的中醫藥治療

3.1 中醫內治法

MPE 的形成是多重機制共同作用的結果，中藥湯劑、中成藥注射液具有多成分、多靶點、多效應的特點，臨床運用應結合患者癥狀、體征，四診合參，在中醫辨證論治的指導下合理規范用藥。

3.1.1 口服湯劑 1）采用溫陽化飲、瀉肺利水法治療陽虛飲停證MPE。左志通等［23］于2017 年至2019 年開展一項自擬瀉肺消水湯聯合順鉑胸腔化療治療MPE臨床研究（試驗組30 例），結果顯示：與胸腔化療組（27例）、拒絕任何化療與中醫組（15 例）相比，試驗組能顯著改善胸腔積液引流總量及每日胸腔積液產生量。2）采用清熱化痰法治療飲郁化熱證MPE。陳永和等［24］發表了小陷胸湯合葦莖湯聯合順鉑、烏體林斯胸腔灌注治療痰熱壅肺型MPE 小樣本臨床研究結果：小陷胸湯合葦莖湯聯合西醫治療方案可顯著減少胸腔積液量、降低不良反應發生率（胃腸道反應、發熱）。3）采用調血利水治療瘀水互結證MPE。王鵬等［25］基于“血不利則為水”理論，調血應與利水同舉，運用真武湯加地龍聯合順鉑+長春瑞濱方案治療MPE（30 例），與對照組（30例，靜滴順鉑+長春瑞濱）相比，治療6周后，觀察組在胸水量、中醫證候積分等方面較對照組顯著改善，血清IL-18和TNF-α水平較對照組顯著降低。4）采用養陰瀉火法治療陰虛火旺證MPE。MPE 病情遷延日久，可出現陽損及陰，致陰虛火旺證。董婷等［26］發表了百合固金湯加減聯合順鉑胸腔灌注治療陰虛火旺證MPE 小樣本臨床研究結果：百合固金湯加減聯合西醫化療藥物胸腔灌注方案在胸腔積液量、中醫證候積分、免疫功能等方面較對照組顯著改善。5）針對少陽樞機不利、水飲內停、邪犯胸脅證候的MPE，治以和解少陽、溫陽通利。徐鵬等［27］將72 例MPE 患者隨機分為對照組（36 例，順鉑胸腔灌注）和觀察組（36 例，小柴胡湯合桂枝人參湯加減聯合順鉑胸腔灌注），結果表明：觀察組在胸水量、免疫功能、不良反應發生率等方面較對照組顯著改善。

3.1.2 中成藥注射液 中成藥注射液治療不同中醫證型（痰熱壅肺、瘀水互結、氣陰兩虛等）MPE，與放、化療藥物合用可增強抗腫瘤療效、降低其不良反應發生率、提高患者免疫功能和生存質量，并具有吸收好、毒副作用小、療效確切、患者耐受性佳等優點［28-30］。賀娟娟等［31］治療100 例MPE 患者，對照組單純采用紫杉醇+順鉑（50 例），觀察組在此基礎上聯合復方苦參注射液靜脈滴注（50例），治療3個周期后，觀察組和對照組胸腔積液控制總有效率分別為80%和62%，觀察組能顯著改善肺功能，且胸水中腫瘤標記物（癌胚抗原、甲胎蛋白）表達水平顯著低于對照組。

3.2 中藥外敷劑

遵循“內病外治”理論，將中藥貼敷于穴位或胸腔積液投射區，使藥物經皮膚或黏膜表面透入胸腔內，直接作用于積液或者瘤塊［32］。對于癌癥晚期肝腎功能差、消化功能差的患者，中醫外治法是可選的方案。然而，近年來鮮有關于MPE的單純中醫外治法的報道。

張亞聲［33］以十棗湯煎濃汁為溶劑，與芳香開竅、破堅消癥的藥物調和成膏外敷治療34例MPE患者，胸腔積液緩解總有效率88.2%，并能明顯改善呼吸困難等癥狀，減緩胸腔積液增長速度。以“益氣消飲，溫陽化瘀”為治則，賈立群教授［34］研制成抗癌消水膏，外用貼敷觀察59 例惡性胸腹腔積液患者，結果顯示抗癌消水膏能夠減少惡性胸腔積液量，能夠改善呼吸困難、疼痛等臨床癥狀。楊揚［35］將60 例MPE 患者隨機分為中藥組和對照組，每組30 例，對照組予順鉑灌注（每周1次，共4 次），中醫組在首次順鉑灌注后即拔除并予溫陽逐水方外敷，結果顯示：兩組在胸腔積液緩解率無明顯差異，但中醫組在改善患者氣急、胸痛等癥狀及生活質量改善方面優于對照組，差異具有統計學意義。李佩文教授基于“溫陽利水、活血化瘀”治則研制的消水Ⅱ號［36］治療惡性腹水31 例患者，與對照組（順鉑灌注30 例）對比，結果顯示觀察組在治療總有效率、臨床癥狀、生活質量等方面較對照組顯著改善。

4 中西醫結合治療策略

MPE 作為晚期腫瘤常見并發癥，西醫治療手段聯合中醫藥整體論治具有較好臨床療效。

4.1 中醫聯合胸腔注入生物反應調節劑

王紅玲等［37］采用香附旋覆花湯口服或鼻飼聯合IL-2胸腔灌注治療MPE患者34例，胸腔積液緩解總有效率為47.1%，明顯高于IL-2 胸腔灌注組（30 例）的33.3%，且治療組在胸腔積液復發、生活質量、不良反應發生率方面較對照組顯著改善。

4.2 中醫聯合胸腔內化療

林運鵬等［38］在熱灌注的基礎上配合益氣蠲飲湯劑口服治療MPE 患者60 例，與熱灌注組相比（60 例），結果發現：觀察組在胸水量、免疫功能、生存質量、不良反應發生率等方面較對照組顯著改善，差異具有統計學意義。俞露婷［39］將82 例MPE 患者隨機分為兩組，對照組予化療灌注，觀察組在此基礎上配合中藥貼敷并予艾灸，結果發現觀察組在促進胸腔積液吸收、改善患者健康狀況方面均優于對照組。孫婧等［40］開展復發苦參注射液聯合順鉑熱循環灌注治療MPE 的臨床研究（43 例），與順鉑熱灌注組相比，觀察組在治療有效率、疼痛緩解、生活質量等方面顯著優于對照組。

4.3 中醫聯合胸腔灌注血管靶向藥

徐明等［41］將98 例非小細胞肺癌MPE 隨機分為兩組，每組49 例，對照組給予貝伐珠單抗胸腔灌注，觀察組貝伐珠單抗聯合欖香烯胸腔灌注，結果表明觀察組胸腔積液緩解率83.67%，高于對照組12.24%，且治療后觀察組胸水中VEGF表達較對照組顯著降低。

5 討 論

MPE 是惡性腫瘤最常見的致殘性并發癥之一，幾乎六分之一的惡性腫瘤患者病程會出現MPE。如何優化形成以“改善臨床癥狀、提高生活質量”目標的MPE 診治方案是一個亟待解決的重要臨床問題。根據國內外指南，目前MPE 可用的西醫治療方法包括：肋間置管引流、留置胸腔引流管、胸膜固定術、胸腔內藥物治療和外科手術，為MPE 提供了豐富的治療選擇，極大地改善了MPE 臨床癥狀和生存質量。但是，目前仍然存在以下臨床問題亟待回答：1）在需要長期胸腔引流的MPE 患者中，如何管理MPE 長期置管引流的成本和并發癥仍然是一個難題；2）胸膜固定術是MPE 長期控制方法之一，但如何尋找更多有效的硬化劑以及硬化劑經胸腔鏡下噴灑還是引流管注入胸腔是亟待明確的問題；3）外科胸膜切除術治療MPE 缺少循證醫學證據，尤其是在伴不可復張肺的MPE 患者中；4）胸腔內治療已經成為重要的MPE 臨床治療方法，但其臨床療效仍然存在很多疑問；5）對于胸腔積液出現分隔的MPE，目前還缺乏有效的治療方法。

基于現有西醫診治模式的優勢和不足，探討中醫藥介入MPE 的機遇和挑戰。1）如何早期識別合并MPE 腫瘤患者，中醫藥早期介入預防MPE 發生，實現“未病先防”。2）無癥狀MPE：對于經西醫評估不采取胸腔治療干預的、原發腫瘤已明確但無癥狀MPE 患者，基于辨證論治的中醫抗腫瘤方案早期介入，能不能有效抑制MPE產生、預防MPE進展、改善長期預后，實現“既病防變”。3）如何基于中藥研發天然藥物來源小分子注射液，豐富胸腔內中西藥聯合治療，或研發天然藥物來源小分子硬化劑，進一步豐富胸膜固定術的硬化劑選擇。4）中藥內服整體治療如何與胸腔局部治療協同發揮最佳效果。5）對于經規范西醫治療后仍然復發的MPE 患者，如何通過中醫藥治療降低復發頻次、延長無MPE 生存時間、改善生存質量是值得探討的臨床問題。6）對于胸膜固定術失敗后MPE 殘留患者，如何制定中醫藥方案促進殘余MPE 吸收。7）對于積液出現分隔的MPE 且預期時間較短的晚期腫瘤患者，可能因體質虛弱難以耐受胸腔穿刺，如何制定中醫藥姑息治療方案？

故針對中西醫聯合治療惡性胸腔積液的有效性及可行性，未來應統一惡性胸腔積液的辨證分型與治則治法；深入研究中藥活性成分、潛在治療靶點以及相關分子機制，確定起關鍵作用的藥物；開展基于多維信息的大規模多中心前瞻性隊列研究，為中醫、西醫以及中西醫結合治療與研究提供更多高質量的循證醫學證據，進一步促進與發揮中西醫結合治療的優勢。