基于“方證對應”理論辨治膿毒癥心肌損傷的研究進展*

張文鑫 袁玉豐 張 強△

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250000；2.山東省泰安市中醫醫院，山東 泰安 271000）

膿毒癥是由感染反應失調引起的危及生命的器官功能異常的復合疾病，是嚴重危害人類健康的主要臨床綜合征［1］。膿毒癥具有高發病率和高死亡率的特點，是重癥監護室死亡率最高的疾病之一［1］。根據相關流行病學數據［2］示：全球每年約上百萬人患此疾病，死亡率可以達到25%～70%左右。若得不到及時有效治療，膿毒癥會造成眾多器官損傷，心肌損傷是最常見的并發癥之一，也是患者死亡的重要原因。此類患者在臨床上被稱為膿毒癥心肌損傷（SIMD）。相關數據［3］其發病率可達18%～40%，死亡率更是可高達70%～90%，對患者家庭及社會造成沉重負擔。近年來，中醫中藥在SIMD 領域的研究不斷深入，相關中藥制劑的使用在臨床上取得較好療效，獲得較高評價。本綜述將從中醫辨治入手，基于“方證對應”理論，闡述中醫藥辨治SIMD的研究進展。

1 中醫病因病機

查閱相關中醫文獻及中醫古籍，未發現關于SIMD的明確定義。中醫講究“整體觀念”與“辨證論治”［4］，根據其臨床癥狀及特點，SIMD 可屬于“溫病”“喘證”“脫證”等范疇［5］。中醫學認為，SIMD 在病因方面與感受外邪、七情內傷和陰陽虛損等因素密切相關；病機方面主要有毒熱、瘀血、正虛和腑氣不通等。

中醫學注重“三因制宜”，即因時、因地、因人制宜，是指治療疾病要根據季節、地區和人的體質等不同制定適宜的治療方案［6］。當代醫家根據個人臨床經驗，在前人的基礎上，對SIMD病因病機各有發揮。其中王今達教授［7］認為膿毒癥病因病機主要為邪毒入侵或各種創傷出現的正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實?！稖夭l辨》“溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包”。邪毒擾及心神，致心臟受損，則見患者神昏譫妄，意識不清等癥狀。劉清泉教授［8］認為正虛毒損、瘀滯脈絡為基本病機。由于正氣不足，氣血運行不暢，導致痰、毒、瘀、熱等瘀滯脈絡，進而令臟器受損，引發本病。張云松等［9］總結國家名老中醫邵方念教授經驗，提出該病病機主要為毒、瘀、虛；治法為解毒、化瘀、扶正。李雅飛等［10］則認為本病是由正虛毒戀、瘀阻脈絡所致，可參考衛氣營血理論進行辨證治療。由此可見，SIMD 多為本虛標實，虛實夾雜。本虛多以急性虛證為主，可兼見年老體虛等；標實以毒熱、瘀血、痰結等為主?？傊摬〔∥恢饕谛?，發病離不開正虛、熱毒、血瘀。

2 中醫辨證分型

“方證對應”是根據疾病的發展，在疾病的不同階段，通過其臨床癥狀和體征，進行中醫辨證，可以存在一種或者幾種常見的中醫證型，根據證型選擇相應的治法［11］。中醫辨證分型是中醫診療的關鍵，臨床辨證準確才能達到“方證對應”，更好地選擇治療方法，提高臨床療效。王今達［7］教授提出“三證三法”，即：毒熱證、瘀血證和急性虛證；并分別以清熱解毒法、活血化瘀法和扶正固本法進行治療，取得較好臨床療效。隨著其團隊的深入研究發現，腑氣不通也是重要證型，并采用通里攻下法治療?！八淖C四法”也隨之而出，并得到了臨床指南［12］的推薦。蘇懿等［13］將80 例膿毒癥患者隨機分組，治療組采用常規治療方法，觀察組則加用“四證四法”方證對應理論治療。結果顯示，“四證四法”方證對應治療可減低膿毒癥患者SIMD 的發生率。石玉君［14］通過回顧性研究發現，SIMD 患者臨床中常見證型有痰熱阻閉證、氣虛血瘀痰阻證、陰虛熱結血瘀證以及陽虛痰濕內阻證?，F如今，SIMD 的辨證基本不離“四證四法”，“四證四法”的存在也是“方證對應”理論的展現，同時也為臨床用藥提供了方向。

3 中醫藥治療SIMD

3.1 中醫經典方劑

中醫經典方劑歷史悠久，源遠流長，記載于中醫古代典籍，為歷代醫家所尊崇?！胺阶C對應”理論可追溯至《黃帝內經·素問》，在《傷寒雜病論》中發揚光大?！秱s病論》明確了“方證對應”這一辨治思路，強調只有基于證候選擇方劑，據證言方，方證對應，才能提高臨床療效，并由此創立了諸多經典方劑?，F如今，當代醫家古方今用，充分發揮經典方劑配伍嚴謹、用藥精煉、療效確切以及適應性強的優點，加以結合當代先進給藥方式，經典方劑得以廣泛應用于臨床，并取得較好療效。

3.1.1 三黃瀉心湯 三黃瀉心湯”首見于《金匱要略.驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治第十六》“心氣不足、吐血、衄血，瀉心湯主之”。三黃瀉心湯具有清心涼血、瀉火解毒之功效，臨床上主要用于“毒熱證”。孟志云等［15］通過臨床對照實驗發現，三黃瀉心湯聯合西醫常規治療可降低全身性感染相關性器官衰竭評分（SOFA）以及白細胞介素-18（IL-18）水平，差異具有統計學意義。陳芳良等［16］通過網絡藥理學及分子對接探討發現，三黃瀉心湯可能通過PI3K/Akt、MAPK、HIF-1 等信號通路調控細胞凋亡、炎癥反應等，保護心肌，從而發揮治療SIMD的作用。

3.1.2 大承氣湯 大承氣湯出自《傷寒論》，由大黃、厚樸、枳實和芒硝組成，常用于治療陽明腑實證。大承氣湯具有滌蕩實熱、攻下燥結之功，臨床上多用于“腑氣不通證”。大承氣湯可以抑制炎性反應，降低C反應蛋白（CRP）水平，同時可升高抗炎因素白細胞介素-10（IL-10）的水平，保持患者體內恢復促炎與抗炎體系的動態平衡［17］。付智慧等［18］基于網絡藥理學探討大承氣湯作用機制得出，大承氣湯可通過抑制PI3K/Akt 信號通路改善膿毒癥炎性反應，進而起到保護心肌的作用。

3.1.3 四逆湯 四逆湯出自《傷寒論》，由附子、干姜、炙甘草組成，是回陽救逆、溫中散寒的首選方。臨床多用于“急性虛證”。方中附子上助心陽、中溫脾陽、下補腎陽，行峻補元陽之功；干姜與附子合用，可回陽通脈，增強回陽救逆之功?，F代藥理學研究［19］發現附子與干姜相配可減輕兒茶酚胺的心臟毒性作用，抑制腎上腺素釋放，達到保護心肌的作用。李華等［20］研究發現四逆湯聯合常規治療可以降低白細胞介素-6（IL-6）和血漿N 末端B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）水平，從而保護心肌，改善短期預后。丁欣等［21］通過網絡藥理學研究四逆湯抗膿毒癥“成分-靶點”發現，四逆湯可以通過調節蛋白的表達，從而發揮治療膿毒癥心肌損傷的作用，這為今后四逆湯的研究和應用提供了依據。綜上，經典方劑對SIMD 的作用機制逐漸清晰，其臨床應用也越來越規范。

3.2 中藥注射液

中藥具有整體性，多靶點、動態調節等特點，中藥注射液是由中藥提取而成，具有方便、快捷、便于使用等特點。中藥注射液在SIMD的應用中越來越廣泛，臨床療效也正在逐步被證實。其作為SIMD 的一種有效且安全的輔助治療方法，有助于控制炎性反應、調節凝血功能、改善免疫功能和提高組織灌注［22］，從而起到保護心肌的作用。

3.2.1 血必凈注射液 血必凈注射液是王今達教授基于“菌、毒、炎并治”的原則，開發出的中藥注射液。該注射液以清代醫家王清任所創血府逐瘀湯為基礎方加減而得，主要由川芎、赤芍、紅花、當歸、丹參等中藥組成，具有活血化瘀、涼血解毒之功，臨床多用于“瘀血證”。韓寧教授［23］通過回顧性分析發現，在西醫常規治療的基礎上加用血必凈注射液，可有效改善SIMD患者的心肌損傷標志物水平，降低其炎性指標水平。李嘉彤等［24］通過Meta分析得出，血必凈注射液聯合常規治療可以改善血尿素氮（BNP）、肌酸肌酶同工酶（CKMB）、肌鈣蛋白（cTnI）和降鈣素原（PCT）水平，并減少患者住院時間。血必凈注射液作為輔助治療SIMD，可以有效改善SIMD患者心功能。

3.2.2 參附注射液 參附注射液來自《重訂嚴氏濟生方》中的參附湯，由紅參、附子兩味中藥組成，具有回陽、益氣、救脫之功效。其作用迅速，對SIMD 療效明確，臨床多用于“急性虛證”。李瑩瑩［25］教授通過臨床療效分析得出，早期運用參附注射液可以改善SIMD患者的心臟功能。趙峰利等［26］通過動物實驗發現參附注射液可以改善小鼠心肌損傷情況，抑制心肌細胞凋亡。李瑩鴻等［27］通過進一步研究發現參附注射液可以促進AC16膿毒癥心肌細胞模型的細胞增殖，進而建立抗氧化、抗炎的防御系統，從而逆轉心肌細胞缺氧壞死的結局。

3.2.3 心脈隆注射液 心脈隆注射液來自云南白族的傳統偏方，是從蟲類中藥美洲大蠊中提取出的小分子生物活性肽類制劑，具有活血補氣、通陽利水之功效，臨床多用于“急性虛證”。李文卓等［28］臨床研究認為，在常規治療的基礎上加用心脈隆注射液可以明顯降低SIMD 患者的肌鈣蛋白、BNP，同時可升高每搏量指數和心功能指數。吳科銳［29］通過Meta分析得出，心脈隆注射液輔助治療SIMD可以改善患者心肌損傷，增強心功能，且安全性良好。李潔等［30］通過小鼠實驗發現，心脈隆注射液對心肌有保護作用，其機制與PGC-1α/UCP2介導的抗炎、抑制氧化應激作用關系密切。

其他中藥注射液，如參麥注射液、丹參川芎嗪注射液等均對SIMD 有保護心肌的作用［31］。有研究示［32］，臨床上所應用的相關中藥注射液中，參附注射液聯合西醫常規治療為最優治療方案的可能性最大。

3.3 中藥自擬方

一部分現代醫家在總結前人經驗的同時，根據“方證對應”理論，結合臨床實際，自擬驗方治療SIMD，收獲頗豐。錢晶等［33］在四逆湯的基礎上，自擬新四逆湯（黑附片、紅參、山茱萸肉、三七）用于SIMD 患者，可明顯降低SIMD 患者的血Lac 和NT-proBNP 水平，有效改善心臟收縮功能、減少心肌損傷。常曉等［34］將70 例SIMD 患者分為兩組，對照組予以常規治療，治療組加服益氣活血湯（黨參、丹參、黃芪、當歸、白術、桃仁、紅花等）。結果示益氣活血湯可改善cTnl 水平，降低IL-6、TNF-α 等炎性介質，從而抑制炎性反應，改善心肌損傷。韋海等［35］在西藥常規治療基礎上加用錦紅湯（大黃、紅藤、蒲公英）治療SIMD，治療后患者cTnl、BNP、CK-MB 水平與治療前比較均降低，提示錦紅湯具有較好的保護心肌作用。袁玉豐等［5］自擬中藥回陽救逆湯聯合西醫常規治療膿毒性心肌病，并使用Picco 進行心功能監測。結果示患者SOFA 評分、CKMB、BNP 水平改善顯著，CI、GEDVI、ITBVI 水平提高更明顯。

4 總結與展望

目前SIMD的發病機制尚無定論，現代醫學多以治療原發病為基礎，同時進行器官支持治療。臨床雖取得一定療效，但由于抗生素濫用，導致抗生素耐藥問題日漸突出。激素的使用雖能暫時穩定癥狀，但其仍存在較大毒副作用，給臨床應用標準的完善帶來不小的挑戰。因此，西醫在治療SIMD方面還有較長一段路要走。中醫治病提倡“整體觀念”與“辨證論治”，不是簡單見病用藥，而是強調“病癥結合、方證對應”。清代醫家徐大椿曾言“一病必有一方，專治者名曰主方。而一病又有幾種，每種亦各有主方。此先圣相傳之法，莫之能易也”。在此理論的指導下，中醫經典方劑、中藥注射液以及中藥自擬方在SIMD 的治療中經受住了臨床考驗，取得了良好的療效。中醫藥歷史悠久，傳承數千年，臨床療效安全可靠。隨著研究的深入，其多靶點、多環節和多途徑的優勢日漸顯現，作用機制也逐漸清晰，這使其能更好地應用到SIMD 之中。但同時，中醫研究仍存在一些問題：缺少大樣本研究數據、缺少對患者免疫狀態的評估［36］、實驗方案設計不嚴謹等。今后應在“方證對應”理論的指導下，逐步完善相關研究，繼續發揮中醫藥優勢，開展大范圍大樣本的研究，從而推動中醫診療現代化與規范化。