黃芩及其有效成分治療潰瘍性結腸炎機制研究進展

羅雅琴 黃偉

摘要：潰瘍性結腸炎是一種炎癥性腸病，以持續黏膜炎癥為特征，黃芩作為臨床常用中藥之一，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的功效，其組方常用于治療濕熱型潰瘍性結腸炎，如黃芩湯、芍藥湯、葛根芩連湯等。研究表明，黃芩及其有效成分在保護腸黏膜、抗炎、免疫調節中起到重要作用。本文對近年來黃芩及其有效成分（黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素、黃芩多糖等）通過保護和修復腸道黏膜屏障、抗炎、調節免疫、抗氧化應激、調節腸道菌群等來治療潰瘍性結腸炎的作用機制進行了綜述，以期為潰瘍性結腸炎針對性的臨床治療和創新藥研發提供參考。

關鍵詞：潰瘍性結腸炎；黃芩；有效成分；作用機制

中圖分類號：R285?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1002-4026（2024）02-0020-09

Progress in the research on the mechanism of action of Scutellaria baicalensis

and its active ingredients in treating ulcerative colitis

Abstract∶Ulcerative colitis （UC） is an inflammatory bowel disease characterized by persistent mucosal inflammation.Scutellaria baicalensis （also known as Huangqin）， as a common traditional Chinese medicines used in clinical practice， is known for its efficacy at clearing internal heat，eliminating dampness， purging fire，eliminating toxins， stopping bleeding， and calming fetal activity. Its formulations， including Huangqin Decoction， Peony Decoction， and Pueraria， Scutellaria， and Coptis Decoction， are often used to treat damp-heat UC. Studies have shown that S. baicalensis and its active ingredients play an important role in protecting the intestinal mucosa， and have anti-inflammatory and immunomodulatory effects. This study reviews the mechanism of action of S. baicalensisand its active ingredients （baicalin，baicalein，oroxindin， wogonin， Scutellaria baicalensis polysaccharide， etc.） in the treatment of UC in recent years， including the protection and repair of the intestinal mucosal barrier， the active ingredients anti-inflammatory and immunomodulatory properties， effects against antioxidative stress， and regulation of intestinal flora， to provide a reference for targeted clinical treatment of UC and drug development.

Key words∶ulcerative colitis; Scutellaria baicalensis; active ingredient; mechanism of action

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）是一種病因不明的非特異性炎性疾病，病變主要累及結、直腸黏膜和黏膜下層。臨床癥狀主要表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重。該病遷延難愈，并有一定的癌變率，是公認的難治性疾病之一[1]。UC發病機制尚不明確，目前西藥以美沙拉嗪、糖皮質激素及免疫抑制劑等治療為主，由于副作用大或部分患者效果不佳等原因，限制了其臨床應用[2]。國內外研究較多集中于環境、遺傳、感染和免疫等方面，其發病關鍵環節是腸道炎癥引起腸黏膜壞死、通透性增加以及腸道黏膜屏障功能降低[3]。

潰瘍性結腸炎屬中醫學“痢疾”“泄瀉”“腸澼”等范疇，其發生主要歸結于脾、腎兩臟，脾腎虧虛，水液代謝失常，水濕內生，水濕與腸中糟粕下注而成泄瀉，其病機主要是脾腎虧虛為本，瘀血、濕熱、寒濕、積滯、濁毒為標。研究發現，中醫藥在治療難治復發性疾病方面具有其獨特優勢，尤其在改善患者臨床癥狀，減輕西藥毒副作用，延緩復發等方面發揮重要作用[4]。黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，為臨床常用中藥，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的功效[5]，其組方常用于治療濕熱型UC，如黃芩湯、芍藥湯、葛根芩連湯等[6]。研究發現，黃芩主要有效成分為黃酮類化合物，如黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素、黃芩多糖等，是黃芩發揮藥效的主要物質基礎；現代藥理研究表明，其在抗菌、抗炎、抗病毒、抗過敏、抗氧化、抗腫瘤等方面具有顯著作用[7]。本文對近年來黃芩及其有效成分在保護和修復腸道黏膜屏障、抗炎、調節免疫、抗氧化應激、調節腸道菌群等方面治療UC的作用機制研究進展進行綜述，以期為進一步研究提供參考和依據。

1 保護和修復腸黏膜屏障

1.1 促進緊密連接蛋白表達

腸道細胞間的緊密連接蛋白（tight junction， TJ）在維持腸黏膜屏障完整性方面發揮重要作用。腸道TJ一旦發生變異、減少或者缺失，腸道完整性遭到破壞，就會導致黏膜通透性增加，細菌、內毒素及大分子物質可通過黏膜進入體循環，介導UC發生。腸道TJ主要包括帶狀閉合蛋白-1（ZO-1）、咬合蛋白（occludin）和閉合蛋白-1（claudin-1），其蛋白表達量可一定程度反映腸黏膜屏障完整性[8]。研究發現，黃芩苷通過促進ZO-1和β-catenin表達，減少炎癥因子水平，緩解2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitrobenzenesulfonic acid solution，TNBS）誘導的小鼠結腸炎；通過阻斷PI3K/AKT信號通路，抑制脂多糖（（lipopolysaccharide，LPS）誘導的HT-29細胞炎癥因子水平，降低細胞凋亡，保護腸黏膜屏障的功能[9]。漢黃芩素明顯抑制3%葡聚糖硫酸鈉（dextran sulphate sodium， DSS）誘導UC模型小鼠結腸組織和THP-1來源的巨噬細胞和Caco-2細胞NLRP3表達，抑制炎癥反應，增加ZO-1和occludin蛋白表達水平，保護腸黏膜屏障功能[10]。將Caco-2細胞暴露于漢黃芩素中持續24 h，可明顯減弱脂多糖（LPS）誘導的TEER（trans-epithelial electrical resistance）和熒光標記轉運的變化，促進claudin-1和ZO-1表達上調，抑制炎癥因子表達水平；其作用機制是通過抑制TLR4/MyD88/ TAK1通路介導的炎癥反應維持腸道屏障功能[11]。

1.2 促進AhR/IL-22 通路，降低腸道通透性

芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor， AhR）是一種細胞質轉錄因子，在腸道上皮屏障中高度表達，通過對異源或內源性配體產生反應，參與調節免疫反應、維持腸道屏障穩態和微生物共生等[12]；而IL-22表達對于腸上皮修復至關重要，可使腸道上皮再生、重構，其主要由ILC3s淋巴細胞產生，而ILC3s主要受AhR調節[13]。因此，調控AhR/IL-22信號通路，促進腸上皮再生、重構，是恢復UC腸道屏障從而治療UC的重要環節。研究發現，黃芩素通過促進AhR/IL-22通路減輕3% DSS誘導UC小鼠模型腸道炎癥，降低腸道通透性，恢復結腸緊密連接；給予AhR拮抗劑CH223191可部分阻斷黃芩素的治療作用，而AhR激動劑FICZ可改善UC小鼠的癥狀和腸道屏障功能；體外研究發現，黃芩素劑量依賴性地增加MNK-3淋巴細胞 AhR下游靶蛋白CYP1A1表達，并通過促進AhR核轉位增強IL-22產生，降低FITC-葡聚糖的通透性，促進Caco-2細胞ZO-1和occludin表達。結果表明黃芩素通過促進ILC3的AhR/IL-22通路改善腸上皮屏障，改善結腸炎[14]。

1.3 抑制MLCK/pMLC2通路激活，促進腸黏膜修復

肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase， MLCK）/肌球蛋白輕鏈（myosinlight chain 2，MLC2）途徑作為調控TJ的關鍵途徑之一，當MLCK被激活后，在蘇氨酸18和絲氨酸19處磷酸化MLC2，進一步活化肌球蛋白重鏈頭部的ATP酶，導致肌動蛋白-肌球蛋白相互作用和細胞骨架滑動。隨后TJs周圍肌動-肌球蛋白發生向內收縮，促使occludin、claudins等跨膜蛋白向細胞內轉移，甚至出現降解，從而導致腸上皮通透性增加[15]。因此，通過抑制MLCK/pMLC2通路激活，調節TJs是治療和緩解UC的重要手段。Huang等[16]發現漢黃芩苷減輕TNF-α處理Caco-2細胞和3%DSS誘導小鼠UC模型跨上皮電阻 （TER） 破壞、FITC-葡聚糖通透性過高、以及occludin、ZO-1和claudin-1蛋白丟失，降低MLCK、MLC2磷酸化蛋白表達。表明漢黃芩苷可通過調節MLCK/pMLC2信號通路促進腸道TJ表達，抑制細胞骨架F-肌動蛋白重排，穩定細胞骨架結構，保護腸道屏障功能。

1.4 抑制腸道上皮細胞凋亡

研究發現，UC存在腸黏膜上皮細胞凋亡加速的病理特點，腸上皮細胞過度凋亡是導致腸黏膜屏障損傷，引起UC發展的重要病理機制[17]。黃芩苷可抑制TNF-α誘導的IEC-6細胞凋亡和細胞損傷，抑制miR-191a，使ZO-1表達升高，維持細胞間正常ZO-1分布，提高細胞遷移能力，并降低Claudin-2表達，保護腸上皮細胞正常通透性[18]。

2 抗炎作用

2.1 對炎癥因子影響

炎癥因子在UC發病機制中發揮重要作用，腸道大量的炎癥細胞浸潤并釋放炎癥因子可引起腸道上皮細胞壞死、脫落、腸黏膜通透性增加，從而導致腸黏膜屏障功能降低。炎癥因子主要包括促炎因子（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等）、抗炎因子（IL-4、IL-10、IL-13 等）和炎癥介質（MPO、IL-1β等）[19]。研究發現，黃芩苷可劑量依賴性抑制UC模型大鼠TNF-α、IL-8、IL-1炎癥因子分泌，降低結腸COX-2、NF-κB表達[20-21]；降低UC模型小鼠結腸TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA水平，降低Fascin表達水平，發揮抗炎效應，減輕結腸損傷[22]。黃芩素顯著降低UC模型小鼠血清和結腸組織IL-6、TNF-α、IL-1β、LPS水平，提高sIgA含量，降低結腸NF-κB、NOD2、SPHK1、S1PR1和p-STAT3蛋白表達；提示黃芩素通過抑制 S1P-STAT3信號通路，減輕炎癥反應，緩解結腸黏膜水腫和炎癥細胞浸潤[23-24]。徐薇涵等[25]發現黃芩素通過有效上調UC大鼠結腸黏膜組織HSP70表達，減輕炎性反應及結腸黏膜組織損傷。黃芩多糖顯著降低UC模型小鼠血清及結腸組織髓過氧化物酶（MPO）、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-23水平，降低結腸p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3蛋白比值，表明黃芩多糖通過調節JAK2/STAT3信號通路和IL-23/IL-17炎性軸抑制炎癥反應，修復腸道損傷[26-27]。

2.2 抑制NF-κB活性

核因子κB（nuclear factor κB， NF-κB）是一個廣泛存在于機體細胞，調控多種細胞因子、趨化因子、細胞粘附分子、生長因子、免疫受體等的轉錄因子，廣泛參與炎癥反應和細胞凋亡等多種病理生理過程的調控基因，是參與機體炎癥反應的快速反應因子?；罨腘F-κB促進IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子表達，因此，抑制NF-κB活性是治療UC的重要機制之一。研究發現，黃芩苷顯著降低UC模型小鼠結腸潰瘍面積，減輕水腫和炎癥浸潤，降低結腸TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-13、MPO、NO水平，上調IL-10水平，抑制IL-33、NF-κB p65、p-NF-κB p65和 p-IκB-α 蛋白表達，增加IκB-α蛋白表達[28-30]；顯著降低UC模型大鼠結腸IL-1β、MPO、PEG2、TNF-α含量，降低NF-κB p-65、p-IKKβ/IKKβ和p-IKBα/IKBα蛋白表達，提示黃芩苷通過抑制IKK/IκB/NF-κB信號通路改善結腸炎[31]。體外研究發現，黃芩苷可顯著抑制HT-29細胞炎癥模型TNF-α、IL-6等炎癥因子分泌，降低PI3K、Akt、NF-κB表達，通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路發揮其抗炎效應[32]；顯著降低RAW 264.7細胞炎癥模型ICAM-1、MCP-1、Cox-2、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，下調TLR4、NF-κB、p-NF-κB p65、p-IκB/IκB表達，提示其抗炎機制與抑制TLR4/NF-κB通路有關[33]。研究證實，黃芩素能顯著降低DSS誘導小鼠IFN-γ、TNF-α、IL-1β、NF-κB p65、TLR4表達，通過抑制TLR4/NF-κB信號通路減輕結腸炎癥[34]；明顯抑制小鼠結腸COX-2、iNOS、IKKβ表達，降低NF-κB信號轉導分子p-IκBα/IκBα、p-p65/p65表達，提示黃芩素對結腸炎的保護作用與抑制NF-κB信號通路有關[35]。

2.3 抑制細胞焦亡

細胞焦亡是一種由胱天蛋白酶（caspase）誘導的新型細胞程序性死亡形式，當機體受到內、外源性物質刺激后可誘導形成NLRP3炎癥小體，活化Caspase-1，繼而促進IL-1β、IL-18成熟并切割GSDMD，使細胞膜穿孔，直至細胞腫大破裂，釋放促炎因子等細胞內容物，誘發強烈的炎癥反應。研究發現，以NLRP3炎癥小體形成、Caspase-1激活和GSDMD切割為特征的細胞焦亡在UC患者結腸組織中高表達，而敲除NLRP3后可抑制其介導的炎性反應，證實細胞焦亡與UC發病機制密切相關[36]。研究發現，黃芩素通過降低小鼠結腸MPO活性和促炎介質表達，減輕炎癥反應，其機制與抑制TLR4/MyD88信號通路和NLRP3炎癥小體有關[37]。漢黃芩苷可劑量依賴性地降低小鼠血清IL-1β、TNF-α 和 IL-6水平，顯著降低MPO、iNOS活性，抑制炎癥細胞浸潤，其機制與抑制結腸NF-κB和NLRP3炎癥小體激活有關[38]。Cui等[39]證實黃芩多糖通過抑制NF-κB信號傳導和NLRP3炎癥小體激活，減輕DSS誘導的小鼠結腸病理損傷，降低IL-1β、IL-18 和 TNF-α等炎癥因子水平。

2.4 誘導中性粒細胞凋亡

中性粒細胞是機體固有免疫應答的重要組成，在UC發展過程起雙重作用，既能維持腸道功能穩定，過度炎癥又會引起機體損傷[40]。陳靜柔等[41]采用不同濃度漢黃芩素體外干預小鼠骨髓中性粒細胞，結果發現，隨著漢黃芩素濃度增高，中性粒細胞凋亡率明顯升高，中性粒細胞抗凋亡蛋白髓細胞血病-1（Mcl-1）蛋白、磷酸化的細胞外信號調節激酶（ERK）表達明顯減少。提示漢黃芩素可濃度依賴性誘導小鼠中性粒細胞凋亡，減少中性粒細胞浸潤，減輕腸道損傷。

3 調節免疫

3.1 對T淋巴細胞的影響

T淋巴細胞各亞群變化在UC的發病機制一直是近年來研究熱點。T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）在識別抗原后形成TCR-肽-MHC（major histocompatibility complex）復合物，與輔助受體CD4或CD8表面抗原提呈細胞結合，從而決定T細胞分化[42]。T 細胞亞群主要包括CD3+、CD4+、CD8+等。其中CD4+ T淋巴細胞在UC中發揮主要作用，活化的CD4+T 細胞可進一步分化為Th1、Th2、Th17和Treg細胞。Th1/Th2、Th17/Treg細胞異常激活和平衡失調，均可通過炎癥通路驅動機體產生過度炎癥反應[43]。研究發現，黃芩苷明顯促進UC患者外周血單個核細胞（PBMCs）CD4+CD29+細胞增殖，顯著提高IL-4、IL-10、TGF-β1水平，降低IFN-γ、IL-5、IL-6水平，顯著降低RORγt/Foxp3和T-bet/GATA-3比值。提示黃芩苷通過促進CD4+CD29+細胞增殖，調節Th1/Th2、Th17/Treg免疫平衡而抑制UC炎癥反應[44-48]。體內研究證實，黃芩苷顯著下調UC大鼠Th17細胞數量、IL-17、IL-6、RORγt水平；增加Treg細胞數量、TGF-β、IL-10、Foxp3水平，其抗炎機制與調節Th17/Treg免疫平衡有關[49]。趙兵等[50]證實黃芩苷在體內外實驗中均降低Th22細胞比例與IL-22表達，對Th22介導的UC具有較好的治療潛力。研究表明，黃芩素通過調節UC小鼠Th17/Treg細胞平衡，恢復促炎細胞因子（IL-17、IL-6、TNF-α）和抗炎細胞因子（IL-10、TGF-β）以及上皮保護細胞因子IL-22的平衡，發揮治療作用[51]。漢黃芩素明顯降低UC小鼠結腸和脾CD4+CD25+ CD127-和CD4+ CD25+Foxp3+細胞數量，促進CD4+和CD8+細胞功能，刺激效應T細胞和下調調節性T細胞來增強免疫活性[52]。

3.2 對B淋巴細胞的影響

B淋巴細胞是機體內重要的免疫細胞，參與炎癥過程，抑制過度的炎癥反應[53]。馮錦山等[54]探討黃芩苷對UC患者外周血PBMC（peripheral blood mononuclear cell）CD19+CD5+B細胞（B1）及CD19+CD5+CD1d+B細胞（B10）比例表達的影響，結果發現黃芩苷體外刺激能上調B10淋巴細胞的比例，緩解DSS誘導的結腸炎癥，其機制與下調結腸TLR4/NFκB-p65信號通路有關。

3.3 對巨噬細胞的影響

巨噬細胞是構成腸黏膜主要細胞之一，研究表明腸黏膜巨噬細胞極化在UC發病過程中發揮關鍵調控作用，當巨噬細胞向著促進炎癥發展的M1型極化時，M1/M2型巨噬細胞比例增加，可顯著促進UC形成和發展[55]。巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是一種調節巨噬細胞功能的炎癥因子（MΦ）。Dai等[56]發現黃芩苷通過下調UC大鼠MIF表達、MΦs數量和MΦ相關細胞因子水平，包括巨噬細胞趨化因子-1（MCP-1）和巨噬細胞炎性蛋白-3α（MIP-3α），改善UC。黃芩苷通過限制LPS誘導的M1巨噬細胞極化，抑制TNF-α、IL-23和干擾素調節因子5（IRF5）表達，增加IL-10、Arg-1和IRF4表達，其作用機制與上調 IRF4表達并逆轉LPS誘導的巨噬細胞亞群重新分布，并調節巨噬細胞極化為M2表型來減輕DSS誘導的結腸炎[57]。

3.4 促進骨髓間充質干細胞歸巢

骨髓間充質干細胞是一種具備自我更新能力的多潛能干細胞，研究表明，其可通過影響固有免疫細胞及免疫調節細胞， 進而發揮免疫調節作用[58]。陳敬根等[59]提取大鼠骨髓間充質干細胞，發現黃芩素可促進骨髓間充質干細胞歸巢參與UC腸黏膜屏障功能的重建。

4 抗氧化應激

氧化應激是機體受到損害時體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態，傾向于氧化，由自由基在體內產生的一種負面作用。氧化應激可導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物，從而導致組織損傷[60]。研究發現，黃芩苷可顯著降低UC小鼠活性氧（ROS）、MPO、丙二醛（MDA）含量，增加谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）含量，減輕腸黏膜損傷，其機制與抗氧化有關[61-62]。漢黃芩苷顯著降低UC大鼠MDA水平，提高過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、SOD水平，減輕結腸氧化損傷，促進腸黏膜修復[63]。

5 調節腸道菌群

腸道菌群失調是指厭氧菌（如桿菌、梭菌等）和兼性厭氧菌（如沙門菌、鏈球菌等）代謝紊亂，菌群長期失調會破壞腸道內穩態，加重UC。16S rRNA測序顯示黃芩苷可逆轉TNBS引起的UC大鼠腸道菌群失調，增加丁酸水平，表明黃芩苷可通過調節腸道微生物和短鏈脂肪酸（SCFA）減輕UC腸黏膜損傷[63]。研究表明，漢黃芩素明顯降低UC小鼠腸內亞硝酸鹽水平，改善腸道菌群結構，激活腸上皮細胞PPARγ信號，改善腸桿菌科細菌擴張引起的腸道炎癥[64]。

6 結語與展望

黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素、黃芩多糖等有效成分是中藥黃芩治療UC的主要藥效物質基礎。臨床及體內外實驗研究證實，黃芩及其有效成分在保護和修復腸道黏膜屏障、抗炎、調節免疫、抗氧化應激、調節腸道菌群等方面對UC具有明顯的改善作用。雖然黃芩治療UC的作用機制已進行了多方面的闡釋，但在其治療研究過程中還存在很多不足：（1）藥理造模方法比較單一，基本都采用DSS灌胃和TNBS灌腸誘導UC模型，與臨床UC發病機理存在一定差距，且文獻中DSS灌胃濃度和造模時間存在較大差異，導致造模方法缺乏統一標準；（2）有效單體研究較多、組分配伍研究較少，研究主要集中在黃芩所含有效成分（黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素、黃芩多糖等）的藥效及作用機制方面，缺乏成分之間的組合或配伍研究；（3）作用機制研究缺乏確證性，大部分研究基本都是選擇信號通路上幾個指標進行簡單的分子生物學檢測，缺乏正/反、激動/抑制靶分子雙方面的驗證，方法學不夠豐富，結果可靠性不高；（4）臨床轉化研究較少，大都采用細胞和動物進行，動物主要是小鼠和大鼠，缺乏其他種屬和相關臨床轉化研究。針對以上不足，提出以下建議：（1）根據UC發病機理，不斷探索和開發出更加符合UC發病機理和進行藥效評價的藥理實驗模型；（2）中藥治病具有多成分、多靶點的特點，單一有效成分作用相對較弱，多成分組合或配伍研究更能體現其作用特點，更有利于開發出創新藥；（3）結合細胞生物學、分子生物學等新技術新方法，通過體內外實驗，采用多種屬、多方法學、多方面進行驗證，保證數據結果的可靠性和可重復性；（4）針對基礎研究結果，要多進行相關臨床研究，實現實驗室到臨床的轉化，對臨床治病和用藥提供科學依據，才能更好地服務于臨床。

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