探討陰道微生態的改變對HPV致宮頸病變的影響

田麗君，石繼海，余艷琴，于涵，賈喜梅

1.包頭醫學院第一附屬醫院婦產科，內蒙古包頭 014010；2.包頭醫學院第一附屬醫院流行病學研究中心，內蒙古包頭 014010

宮頸疾病是指宮頸癌、宮頸炎、宮頸上皮內瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN） 等宮頸組織區域發生的各種病變。有研究報道，陰道微生物可作為腫瘤疾病早期診斷的體液標志物[1]，而高危人類乳頭瘤病毒（Human Papilloma virus, HPV）持續感染是宮頸癌的主要致病因素[2]，其中HPV-16、18 型約占70%[3]。近年來多項研究報道陰道微生態失衡、HPV 感染與宮頸病變間相互影響[4-5]，陰道乳酸菌減少、陰道內炎癥可導致宮頸病變[6-7]；陰道微生態改變可激活機體炎癥反應，增加高危HPV 感染風險等[8]。到目前為止，僅有少數的有關于陰道微生態變化、HPV 感染致宮頸病變的相關性研究報道。為此，本次通過分析陰道微生態多樣性、HPV 感染與宮頸病變的相關性，為臨床診療宮頸病變提供新的思路。

1 正常陰道微生態可以降低HPV 感染

女性生殖系統的第一道防線是陰道微生態，其構成為陰道微生物菌群、宿主內分泌調節系統、生殖道解剖結構和免疫系統，通常保持相對的動態平衡。女性陰道內復雜的微生物群落與宿主共生，屬于相對厭氧的生態環境[9]。陰道微生物群可分為5種主要的群落類型（Communitystate Type, CST），其核心優勢菌群為卷曲乳桿菌、格氏乳桿菌、惰性乳桿菌以及詹氏乳桿菌，以4 種乳酸菌（CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型）為主，存在于73%的女性，而CST Ⅳ則主要有非乳桿菌屬和大量專性厭氧菌，包括奇異菌屬、加德納菌、普氏菌等；以乳桿菌為主要優勢菌的微生物群落是免受病原菌感染和避免性傳播疾病的有效屏障[10-12]。

乳酸桿菌在陰道菌群密集度及多樣性Ⅱ～Ⅲ級、陰道pH 值3.8～4.5 時為陰道優勢菌，無病原微生物，這時的陰道微生態為正常[13-14]。乳桿菌分泌乳酸菌上皮黏附素、細菌素和生物表面活性劑，形成占位效應，阻止病原菌黏附及生長，促進上皮細胞DNA 損傷修復及基因轉錄；增加宮頸黏液的黏度，提高抗體捕獲病毒顆粒的能力；由其產生的過氧化氫（Hydrogen Peroxide, H2O2）可發揮促使蛋白抑制劑的作用，以達到抑制HPV 的生長的目的[14-17]。多項研究表明，陰道乳酸菌還可誘導生殖道局部的免疫應答，產生抗菌肽等下調促炎因子白細胞介素（Interleukin, IL）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）等的分泌；低炎癥性環境能有效減少HPV-DNA 的病毒載量，降低高危型HPV（High Risk HPV, HR-HPV）的感染[18-20]。

2 陰道微生態失衡導致HPV 感染

研究表明，生殖道微生態失衡對HPV 感染引起宮頸病變的影響是通過影響女性生殖道免疫微環境起作用[21-22]。生殖道菌群失調使乳酸、H2O2及細菌素等分泌減少，陰道pH 值升高，大量病原菌繁殖黏附，陰道菌群多樣性增加或極度減少；病原菌及其代謝產物破壞局部免疫力，降低中性粒細胞的吞噬作用和對趨勢性的刺激反應，激發炎性反應損害宮頸上皮細胞，導致局部細胞抑菌能力及病毒清除能力降低。當女性生殖道免疫調節發生異常時，會影響機體釋放成纖維細胞生長因子等細胞因子，使宮頸病變沒有徹底清除的病灶再次激活、生長，加快宮頸癌前病變的發生；此外，陰道菌群還可以通過降解局部雌激素，增加體內游離雌激素的再吸收，提高循環雌激素的水平，增加宮頸疾病發生率。陰道微生態持續失調降低了生殖道對HPV 的抵御能力、激活高水平的氧化應激反應，生成大量的活性氧使宿主和病毒的DNA 雙鏈斷裂，病毒DNA 整合在宿主細胞DNA 片段并進行轉化復制形成大量異常增殖細胞并出現組織學可見的病變—宮頸上皮內瘤樣病變[23-24]。

秦勤等[25]也研究了宮頸環形電切術術后HPV感染與陰道菌群的關系，發現CIN 患者持續HPV 陽性與陰道菌群失衡、細菌性陰道?。˙acterial Vaginosis, BV）、外陰陰道假絲酵母菌?。╒ulvovaginal Candidiasis, VVC）感染有關。這進一步提示積極糾正陰道菌群失衡，治療陰道炎，可有效預防CIN 復發。夏玉潔等[26]對149 例HR-HPV 患者進行研究分析，得出BV、VVC、需氧性陰道炎(Aerobic Vaginitis,AV)、pH＞4.5、乳酸菌減少可能與HR-HPV 感染有關，提示VVC 可引起蛋白質降解，增強抗原應答、宿主易感性，協同促進HPV 癌變。

3 高危HPV 感染、陰道微生態失衡與宮頸病變的相關性

HPV 陽性的患者陰道分泌物中卷曲乳酸桿菌豐度下降，其可能會造成其他菌屬在子宮頸中的定殖，導致陰道正常菌群出現失衡，從而使宮頸病變的風險增加[27]。

研究證實，HR-HPV 持續感染與宮頸癌的發生密切相關。多項研究表明陰道微生態的失調與高危HPV 的感染致宮頸癌密切相關[28]，BV 可能增加HPV 感染的風險并與高危HPV 感染呈正相關，為高危HPV 發生的獨立危險因素[29-32]。HPV 陽性的患者陰道分泌物中細菌多樣性（特別是與細菌性陰道病相關的細菌）增加[14]，BV 的厭氧菌代謝產物中含有胺及有致癌作用的亞硝基胺，BV 分泌物中也含有大量磷脂酶C 及A 2，后者可提高HPV 的易感性，延長鱗狀上皮內化生時期并促進上皮細胞發育不良[33]；BV 的加德納菌不但產生溶細胞作用的蛋白毒素，導致機體黏膜損傷，還能形成生物被膜，為其他微生物寄生提供棲息地，堅固的生物被膜使得細菌對抗生素產生耐藥性[34]；BV 患者陰道內乳酸菌的耗竭導致厭氧微生物的過度生長，削弱了對HPV病毒的抑制作用，使宮頸組織的免疫平衡被破壞，HPV 蛋白的表達增強，異常菌群的黏附、侵襲和定植增加，進一步加劇了陰道菌群的失衡，形成惡性循環，最終導致宮頸癌的發生[32,35]。

有研究顯示，通過二代高通量測序技術對陰道菌群進行分類，陰道微生物菌群種類的多樣性及復雜性與宮頸病變呈正相關；與治療后HPV 轉陰呈負相關，轉陰患者菌群密集度陽性檢出率、乳酸桿菌、菌群多樣性、白細胞計數相較于治療前HR-HPV 陽性組均更低（P＜0.05）；HR-HPV 陽性者加德納菌屬、奇異菌屬、巨球菌屬、歐陸森氏菌屬等菌屬增多，特別是與細菌性陰道病相關的細菌增多，陰道乳桿菌豐度減少。從CIN I 到宮頸癌卷曲乳桿菌和穹隆乳桿菌豐度呈下降趨勢；惰性乳桿菌豐度呈增加趨勢；定植菌犬布魯氏菌豐度呈下降趨勢；致病菌戴阿李斯特琥珀酸纖毛桿菌、陰道加德納菌和短普雷沃菌豐度呈上升趨勢；在各類宮頸病變患者中，病情與陰道滴蟲及念珠菌檢出率呈正相關。

國內外研究均表明，宮頸病變患者生殖道感染率相較于無宮頸病變者更高，且與HR-HPV 感染有關[36-37]。多重感染概率方面，婦女陰道pH 值增高者比未增高者HPV 增加了30%[38]。表明陰道微生態的改變可能與HPV 感染和宮頸癌的發生具有相關性。

綜上分析，子宮頸病變的陰道菌種結構復雜性、多樣性明顯。HR-HPV 持續感染所致的宮頸癌前病變與下生殖道感染、陰道微生態失調密切相關。陰道致病菌感染可導致宮頸黏膜損傷，局部免疫功能減弱，導致HPV 感染致病性增加；HPV感染也能改變陰道黏膜的新陳代謝和免疫應答，導致菌群失調最終發生宮頸癌；因此，認為宮頸癌的危險因素之一為陰道微生態失衡。通過積極預防和治療生殖道傳染病等有效措施可預防宮頸癌。