基于線粒體功能障礙探討中醫藥防治炎癥性腸病的研究進展

路曉培，丁康，譚妍妍

（南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京 210001）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），是一組以慢性腸道炎癥為主要特征的疾?。?］，包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC），其癥狀主要有腹痛、腹瀉、食欲減退、體質量下降等。CD表現為透壁炎癥，可能影響胃腸壁的任何一層，而UC 是一種黏膜炎癥，僅限于結腸，但至今其病因和發病機制尚不完全清楚。目前針對IBD 的藥物治療主要包括氨基酸水楊酸、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑及口服小分子藥物等，由于其病機的復雜性，目前尚未取得令人滿意的治療效果［2］。

近年來研究發現，線粒體功能障礙可能與IBD 的發生、發展密切相關，其作為IBD 的治療靶點越來越受到關注。線粒體是細胞中的重要器官，不僅是能量工廠，還在細胞代謝、生物合成等過程中發揮著重要作用。研究表明，線粒體膜電位下降、ATP 產生減少、氧化應激加劇等現象可能促使免疫系統的異常激活，引起腸道黏膜屏障的受損，導致IBD 的發生，加速炎癥進展［3］。因此，在治療IBD 中需要一種針對線粒體的有希望的治療選擇，而中藥及復方含有多種生物活性，具有修復線粒體功能、抑制炎癥反應的潛力。本文綜述了線粒體在IBD 中的作用，以及中醫藥通過調節線粒體防治IBD的文獻進行梳理，現報道如下。

1 IBD中的線粒體功能異常

1.1 線粒體能量代謝障礙與IBD

線粒體是細胞中的能量產生細胞器，是細胞的動力之源，其能量代謝異常與ATP 減少有關。線粒體能通過嘌呤能受體發出信號參與炎癥小體的激活，P2X7R 作為嘌呤能受體的一種亞型，在ATP 的加持下，可以刺激免疫細胞產生各種生物活性［4］。

腸道上皮功能的完整性依賴于能量的維持，腸道炎癥的發生被認為是腸上皮能量缺乏所致，且腸道組織中的微生物群與線粒體能量代謝是相互依賴的，腸道菌群信號傳導可能會影響線粒體功能。實驗表明，ATP 水平降低會加劇局部炎癥，使腸上皮細胞發生強烈的炎癥反應，導致TNF、IL - 6等炎癥因子增加，反過來也損害ATP 的產生，長此以往構成一個惡性循環；并且來源于腸道中的共生細菌或炎癥組織中的受損細胞的ATP，可以持續激活P2X7R 以增加細胞通透性并誘導細胞死亡［4］。線粒體ATP 的降低會使細菌內化增加，腸道上皮識別和殺死細菌的能力降低，體內平衡被打破，導致炎癥的代謝應激。

綜上所述，目前針對IBD 的治療以實現黏膜愈合為目標，可是對腸道的修復應該需要更高的能量來恢復至原始狀態。因此，增加線粒體ATP 的產生有望為腸上皮細胞增殖提供代謝能量，從而有效恢復屏障功能［5-6］。

1.2 線粒體氧化應激與IBD

氧化應激（oxidative stress，OS）是機體的一種調節反應，過量的活性氧（active oxygen species，ROS）及活性氮氧化物（active nitrogen oxides，RNS）的積累打破體內穩態的平衡，會損害DNA、蛋白質和脂質等細胞分子，觸發自由基反應，導致細胞氧化損傷。線粒體是細胞內ROS 的主要來源，線粒體活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）介導了炎性小體NLRP3的激活，使得炎癥細胞因子IL - 18β、IL - 3、IL - 1β 過量產生。

在IBD 患者中的血漿、血清、呼出的空氣及唾液中可檢測出高濃度的氧化分子，然而其內源性抗氧化劑（還原型谷胱甘肽、β - 胡蘿卜素等）減少，表明炎癥狀態下抵抗氧化應激的能力有限。對于IBD 這種慢性炎癥免疫性疾病來說，線粒體氧化應激促使ROS 過度分泌，造成黏膜惡化甚則腸道通透性增加，腸道微生物運動改變，免疫細胞浸潤，釋放驅動IL - 1β、IL - 6、TNF - α 及IFN - γ 等炎癥因子促進炎癥，誘導程序性細胞死亡［7-8］。腹瀉是IBD 患者標志性癥狀，常伴有黏液和血液，先前研究認為ROS 可通過NF - κB 等信號刺激炎癥因子的產生，加劇腸道菌群失調［9］。另外，WILSON 等［10］研究發現，氧化應激破壞緊密連接蛋白，進而導致水和離子從腸黏膜被動擴散至腸腔，發展為腹瀉。過氧化氫（H2O2）是與創面愈合最相關的ROS，其參與止血、炎癥、血管化和再上皮化的全過程，UC會吞噬大量白細胞浸潤至黏膜間質，發生廣泛黏膜損傷，導致ROS 的產生和釋放，如超氧化物和H2O2；并且CD患者細胞中H2O2濃度也顯著增加，CD 患者腸道受損后，ROS 不斷調節白細胞黏附分子表達以及誘導成纖維細胞、平滑肌和上皮細胞增殖和遷移來參與傷口愈合和組織再生，失衡的傷口愈合及再生反應會導致腸道纖維化，引起腸道狹窄［8］。此外，大多IBD 患者出現形體消瘦的腸外表現，不排除是脂質的過氧化引起腸上皮絨毛發育不全、吸收營養能力下降所致。

綜上所述，線粒體氧化應激產生大量的ROS 使腸道屏障受損，通透性增加，細菌等微生物自由進出腸道，且促進纖維化增生，加重炎癥進展甚則腸道狹窄。這些研究表明，線粒體氧化應激可能成為UC 和CD 的潛在治療靶點。

1.3 線粒體動力學（融合和裂變）失衡與IBD

線粒體通過融合和裂變實現質量控制，融合促進ATP 的生成以及抑制mtDNA 突變；裂變是細胞分裂、線粒體自噬以及線粒體凋亡所必需的。線粒體融合受損導致氧化磷酸化（OXPHOS）、mtDNA 突變、ROS 產生，致使TNF - α、IFN - γ 等炎癥因子分泌，加劇IBD病情的進展；線粒體裂變的破壞誘發線粒體自噬失調，線粒體功能受損以致能量代謝紊亂、ROS 生成和釋放異常、mtDNA 生成異常，刺激炎癥因子和炎癥小體產生，激活炎癥相關通路［11］。

研究表明，腸道巨噬細胞線粒體動力學紊亂可能是IBD 發生的一個重要組成部分，P110 是一種通過抑制動力蛋白相關蛋白 - 1（dynamin - relatedprotein 1，Drp - 1）（線粒體裂變的主要介質）來減少線粒體裂變的分子，阻斷DSS 誘導腸炎小鼠腸道上皮細胞和巨噬細胞線粒體變化，抑制炎癥、減少結腸炎并發癥［12］。有證據顯示，UC 患者結腸上皮細胞中的線粒體過度裂變，會損害結腸類器官中丁酸鹽代謝，從而抑制干細胞增殖，表明抑制線粒體裂變可調控丁酸鹽代謝，促進腸道黏膜愈合［13］。實驗證明，CD 患者腸道中大腸桿菌 - LF82 感染，激活了Drp - 1，使ROS 生成增加，引起腸上皮線粒體動力學失衡，導致腸道上皮功能受損［14］。說明抑制線粒體裂變部分恢復了大腸桿菌 - LF82 引起的上皮通透性增加，維護線粒體動力學功能，修復了腸道屏障。

綜上所述，線粒體動力學是調節線粒體功能和腸道炎癥反應的關鍵途徑，在IBD 治療過程中如何以線粒體為靶點，改善線粒體動力學異常，規避不良反應是當下的研究方向，如可將P110 作為一個有效靶點，是否能通過增加線粒體裂變和融合相關mRNA表達以及DROP1磷酸化來降低疾病的嚴重程度。

1.4 線粒體Ca2+ 紊亂與IBD

Ca2+是體內最豐富的陽離子之一，是信號傳導中的第二信使，主要存在于細胞的線粒體、細胞質和內質網中，T 細胞受體（T cell receptor，TCR）誘導的T 細胞活化刺激內質網膜上的三磷酸肌醇受體（IP3R），導致內質網釋放Ca2+至線粒體內，以確保線粒體內Ca2+濃度達到調控體內平衡的標準，一旦轉移途徑受損，線粒體中的Ca2+失調，會引發線粒體功能障礙，誘導細胞凋亡［15］。

對于IBD 患者而言，腸道黏膜屏障通過滋養腸道共生菌來維持腸道菌群的穩態，保護腸上皮免受致病菌的侵害，而腸黏膜的黏液分泌是一種依賴鈣的生物過程，黏液分泌增加，導致Ca2+過載，黏液層通透性增加，腸道內病原體和細菌滲透黏液層甚則浸潤到腸上皮，腸道炎癥加重［16］。體外研究表明，PDK4 缺乏使得CD4 T 細胞中的MAM 形成減少，而MAM 是內質網和線粒體之間鈣轉移的中心，這引起Ca2+內流及線粒體內Ca2+濃度的降低［17］。TMX1 是細胞鈣的調節劑，可以增強Ca2+在MAM處釋放，促進內質網 - 線粒體鈣轉運，刺激氧化磷酸化，參與ATP 的生成，以調節氧化應激、代謝穩態、線粒體融合和裂變以及DNA 損傷［18］。此外，Ca2+激活的鉀離子通道抑制了外周Treg 細胞中的IL - 10的表達，有益于IBD的治療。

綜上所述，調控線粒體鈣的攝取及釋放，維持線粒體內鈣的平衡，防止ROS 的過積及能量的過度消耗，降低線粒體功能障礙對淋巴細胞等內皮細胞的激活，減少IL - 2、IL - 4、IL - 6、IL - 17、TNF - α 和 IFN - γ等炎性因子的釋放以改善病情。

1.5 mtDNA突變與IBD

人類mtDNA 是一種存在于線粒體基質中的環狀分子，含有37 個基因，2 個編碼核糖體RNA、22 個轉移RNA 和13 個氧化磷酸化所必需的蛋白質［19］。mtDNA 缺乏組蛋白和相關保護系統，相比于DNA 突變的程度更大，在NLRP3 炎癥小體活化中起到的關鍵作用，可以導致具有生物活性的IL - 1β 產生，而IL - 1β 和IFN - α 都破壞線粒體穩態，且由于mtDNA靠近電子傳遞鏈，容易受到氧化，也易引起DNA 突變，激活致癌物［20］。

IBD 相關癌癥為當下研究的熱點，有學者認為，TP53 和FBXW7 突變似乎參與IBD 相關異常增生和癌癥的發展，是IBD 的關鍵促炎因子，激活Toll 樣受體，通過 NLRP3 炎癥小體和STING 途徑，觸發MAPK 和NF - κB 信號傳導，損傷腸道屏障，加重炎癥的進展，促進炎 - 癌的轉化［21］。動物實驗證明，mtDNA 與CD的疾病活動程度呈正相關，可以激活STING通路，觸發巨噬細胞分泌IL - 6、TNF - α 和 IFN - β 等炎性因子，加重腸道炎癥［22］。mtDNA 突變能損害氧化磷酸化和促進有氧糖酵解，加速細胞增長及隨機擴增，在早期UC 患者結直腸黏膜組織中炎癥進展迅速且高于其他疾病的癌化，且UC 腸道中含有大量的大腸桿菌等微生物群，使得ROS 生成增加，誘導mtDNA 突變的高發生［7］。NOD - 2 基因功能的喪失突變會進一步損害由DNP 破壞線粒體ATP 合成引起的上皮屏障功能，促使腸道黏膜防御功能喪失，上皮通透性增加，損害了巨噬細胞和潘氏細胞對腸道細菌的調控作用［8］。

綜上所述，mtDNA 突變導致線粒體功能障礙，通過調節氧化應激、能量缺乏或代謝失衡，緩解IBD 患者的腸道癥狀，并減少其并發癥。

1.6 線粒體自噬與IBD

線粒體自噬是人體內適者生存的自然法則，指細胞通過特定的機制減輕氧化損傷，選擇性清除和降解受損、衰老的線粒體，促進線粒體再生和循環，維持細胞穩態和防控疾病，包括微噬、伴侶介導的自噬和巨噬［21］，在調節免疫及參與炎癥反應中尤為關鍵［23］。線粒體自噬在腸上皮內被激活，VINCENT 等［24］認為，Nix是線粒體自噬中的關鍵蛋白質，Nix介導的線粒體自噬可以調節腸道炎癥期間的線粒體損傷，減輕炎癥反應。Parkin 是一種E3 泛素 - 蛋白連接酶，其會被積聚在受損線粒體外膜上的Pink1 磷酸化以調節線粒體穩態、發揮抗氧化應激及線粒體自噬作用。實驗發現，維生素D/維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）破壞可能使腸上皮愈合能力下降，損害黏膜屏障，Parkin 誘導的VDR 降解可通過促進VDR 與p62 結合的自噬 - 溶酶體途徑而實現，因此Parkin/VDR 通路在腸上皮細胞中過表達，可以保護腸黏膜屏障，減輕腸道炎癥［25-26］。

線粒體自噬失調可引起腸道細菌及其他微生物清除受損、感染易感性增加。研究發現，ATG16L1、IRGM等自噬基因缺失及溶酶體功能破壞會導致自噬介導的腸上皮細胞內細菌清除受損，引起細菌載量增加和炎癥信號通路激活［23］。自噬失調與CD 的發病機制有關，CD患者發病表現為一種“跳躍性病變”，潘氏細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞浸潤至口腔至肛門消化道的任何部位，會出現標志性肉芽腫性病變。潘氏細胞位于小腸隱窩基底部，通過分泌溶菌酶、防御素、血管生成素 - 4（Ang - 4）保護宿主免受腸道致病菌的侵害，促進腸上皮再生，潘氏細胞的缺乏被認為是腸道炎癥的可能標志［26］。高級氧化蛋白產物（AOPP）在CD 組織中與溶菌酶表達呈負相關，其通過促進內質網應激、MAM 形成、Ca2+釋放、MPTP 降低引起線粒體相關內質網膜形成，誘導潘氏細胞缺陷［26］。KHALOIA 等［27］建立了TNFΔARE類器官模型，發現小鼠回腸炎中自噬相關蛋白的改變與潘氏細胞顆粒胞吐途徑的破壞有關；而腸道干細胞中的Hsp60 缺乏會導致線粒體功能障礙。研究顯示，線粒體自噬相關蛋白Parkin 和PINK1 在UC 患者中表達不足；CLUH 是人巨噬細胞中促炎因子分泌的負調節因子，可以激活線粒體自噬控制炎癥，UC 患者組織中的CLUH 水平顯著降低，導致線粒體裂變增強，線粒體自噬抑制和溶酶體功能障礙［28］。

綜上所述，在治療IBD過程中嘗試激活線粒體自噬以抑制IBD 患者的腸道炎癥，免疫抑制劑、抗TNF - α等藥物，如硫嘌呤、英夫利昔單抗已被證明可以通過激活M2型巨噬細胞和NF - κB降解來誘導自噬。雖然這些藥物已廣泛運用于臨床，但其改變自噬的確切機制尚未完全闡明。

1.7 線粒體介導的凋亡與IBD

細胞凋亡是一種受調節的程序性細胞死亡途徑，以防止對組織及生物體產生不必要的免疫反應，主要由外在途徑（激活細胞膜或細胞質中的死亡受體）以及內在途徑（利用線粒體的獨特特征啟動死亡細胞）實現［29］。線粒體介導的凋亡是由Bcl - 2 家族成員調節的，線粒體在細胞凋亡過程中歷經破碎、線粒體嵴重塑、電位喪失等重組，線粒體外膜透化（MOMP）被認為是線粒體細胞死亡的關鍵步驟，是一種單向歷程。

研究表明，線粒體介導的凋亡能夠通過損傷相關分子模式（DAMPS）引發炎癥，可刺激BAX/BAK 孔的形成和逐漸擴張，細胞色素c、SMAC 和Omi 等蛋白外泄，加速mtDNA 的釋放，激活cGAS/STING 途徑，抑制半胱天冬酶的活化，誘導NF - γB 途徑的激活，引發Ⅰ型干擾素反應，導致IL - 1β和IL - 18等促炎因子生成增加［30］。大量證據支持，可以通過控制細菌感染調節細胞凋亡，DANNE等［31］通過流式細胞術測定發現中性粒細胞中的Card9 缺失誘導線粒體過度活化并降低糖酵解活化，mtROS 生成增加，而mtROS 是細胞凋亡的主要決定因素，是正常中性粒細胞的主要能量來源，最終會引起中性粒細胞過早死亡并喪失抗菌能力，損害周圍組織、加重炎癥。研究表明，心磷脂可以激活巨噬細胞中的TLR4，模仿細菌LPS 誘導的炎癥信號傳導，能促進BAX 孔形成，誘導NLRP3炎癥小體的激活，MOMP 介導的SMAC 可以觸發巨噬細胞中的炎癥小體活化［32］。

綜上所述，維持線粒體膜蛋白的有限釋放、調控半胱天冬酶的活性、激活BAX/BAK 孔、釋放免疫抑制劑來創造抗炎微環境。

2 中醫藥調控線粒體功能防治IBD

中醫學中沒有關于IBD 病名的記載，根據其典型臨床癥狀，最早可以追溯至《黃帝內經》“腸澼”一詞，大多醫家認為其與濕熱蘊腸有關。中醫藥在IBD 的臨床中已取得較為滿意的治療效果，且中醫藥治療線粒體功能障礙導致的IBD的研究已成為當下的熱點。

2.1 中藥單體及化學成分調控線粒體功能治療IBD

研究發現，結腸炎大鼠結腸黏膜損傷嚴重，具體表現為糖酵解和pH增加、ATP4a的表達下調，而三七能夠增加結腸上皮ATP4a 蛋白的表達，增加ATP 的含量和SOD活性，逆轉pH值，減輕糖酵解，促進結腸黏膜損傷的修復［33］。線粒體氧化應激使得ROS過量分泌，激發炎癥機制，引起IBD 的發生，中醫藥對IBD 的治療在線粒體氧化應激方面頗有優勢。促紅細胞生成素 - 2（Nrf2）是UC的關鍵調節因子，使用美洲大蠊干預DSS誘導的UC 小鼠模型后，發現Nrf2 調控的下游蛋白GCLM、GPX1、HO - 1 和NQO2 的表達顯著增加，說明美洲大蠊提取物能夠激活Nrf2 信號通路抑制氧化應激和炎癥反應，恢復氧化還原平衡，并防止結腸炎損傷的加重［34］。近年來，多項研究證實姜黃素、槲皮素、白藜蘆醇等可以調節腸道微生物群以達到治療IBD 的目的。姜黃素可以清除腸道內超氧陰離子和脂質過氧化物，抑制線粒體內外的ROS 產生，中和過多的ROS，從而提升谷胱甘肽水平，增強線粒體耦合效應，并逐漸修復了黏膜氧化還原平衡，以改善細胞凋亡，達到抗炎、抗氧化的目的；姜黃素還可以增加丁酸鹽的水平，保護腸道微生物菌群平衡，增強ZO - 1 等緊密連接蛋白的表達，促進SOD 的活性，并抑制MAPK/NF - κB/STAT3途徑誘導的細胞凋亡；此外，姜黃素通過抑制JAK7/STAT15 信號通路，下調IL - 21、IL - 1 、IL - 5 等促炎細胞因子的水平，以此來調節巨噬細胞的極化緩解氧化應激［35-36］。槲皮素已被確定對Caco - 2細胞具有保護作用，以防止H2O2增加細胞內谷胱甘肽含量誘導的氧化損傷，維持了腸道共生微生物的穩態［36］。白藜蘆醇通過誘導Tregs 和抑制Th17 細胞來調節腸道微生物群以消除結腸炎的發生，減少中性粒細胞對結腸組織的浸潤，降低了IL - 8 的水平［36］。線粒體功能和氧化應激相關的通路在蘆薈凝膠的作用過程中也發生著顯著改變，具體表現為激活Nrf2，降低 ROS 水平，減輕線粒體功能障礙及腸上皮細胞損傷［37］。

線粒體處于“分裂 - 融合”的動態平衡中，中醫藥能通過控制線粒體動力學平衡以治療和延緩IBD 疾病進程，對腸道發揮保護作用，但目前關于此研究的文獻較少，黨參含有多糖類、黃酮類、苯丙素類、生物堿類等多種化學成分，具有健脾益肺、養陰生津之功。李芳等［38］研究結果顯示，黨參作為治療UC 的常用藥物，可下調p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、Keap1、MIRO 和 DRP1蛋白表達，上調Nrf2、FTH1 和 GPX4 蛋白表達，其不僅發揮抗氧化應激作用，還具有調節線粒體動力學、促進能量代謝等作用，具體通過干預Keap1/Nrf2/GPX4、DRP1信號通路而實現。

“彝藥”翻白草歷史悠久，其化學結構復雜、藥理活性廣泛，能提高Parkin、NF - κB 等蛋白的表達以調控線粒體自噬治療UC，然而目前應用較少［39］。大量研究發現，甘草可以激活Nrf2 的核因子，增加線粒體膜電位，降低體內ROS 的含量，減少IL - 1β、IL - 6、IL -17、TNF - α 等促炎因子的分泌，增加超氧化歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量，且通過激活Nrf2/PINK1通路促進線粒體自噬［40］。丁酸鈉是一種由腸道微生物發酵膳食纖維所產生的短鏈脂肪酸，有研究發現其抑制了NF - κB的磷酸化和NLRP3炎性體的激活以改善結腸炎；并通過激活Pink1/Parkin的表達促進線粒體自噬的發生［9］。黃蜀葵花總黃酮具有抗炎、抗氧化、調節免疫等作用，張慧翔等［41］研究認為，黃蜀葵花總黃酮可以激活AMPK/mTOR 通路調節腸道成纖維細胞自噬以抑制Ⅰ型膠原蛋白生成，改善腸道纖維化，進一步證實了黃蜀葵花總黃酮具有改善CD 腸道纖維化的作用。平頦海蛇乙醇提取物可能通過減少p65 磷酸化，抑制NF - κB 信號通路轉導，進而激活自噬，緩解TNBS 誘導的CD 小鼠腸黏膜炎癥［42］。牛蒡苷元是一種從牛蒡子果實中分離的植物雌激素，被證明可以調節ERβ/TRIM21/PHB1 通路而選擇性地抑制線粒體介導的細胞凋亡，增加杯狀細胞的數量，從而促進黏液分泌并維持IBD 腸道屏障的完整性［43］。櫻花素（sakuranetin，SK）是一種甲氧基類黃烷酮物質，趙雅靜等［44］建立TNBS誘導的結腸炎模型小鼠發現SK 能顯著降低凋亡信號的激活（上調Bcl - 2，下調Bax 和Caspase - 3），抑制TLR4/NF - κB 凋亡信號的激活，結果提示，SK 能夠改善CD腸道炎癥和腸組織損傷，維護腸道屏障功能。

此外，魚腥草酸鈉［45］、青藤堿［46］、黃芪甲苷［47］、木犀草素［48］等對線粒體功能均有一定的維護作用，起到降低炎癥因子的形成、維持內環境穩態、減輕腸黏膜損傷和延緩病情的作用。

2.2 中藥復方調控線粒體功能治療IBD

中藥復方可以整合多味中藥單體的功效，從而發揮最大程度的治療效果。葛巍等［49］研究證實，四神丸可有效恢復Atp5g1、Atp5e、Atp1a3 和Atp6v0c 等mRNA 的正常水平，通過調節ATP酶活性，增加ATP濃度，改善線粒體能量代謝以治療UC，然而其具體治療靶標尚待進一步明確。此外，中醫序貫療法可以調控線粒體質量，研究證實，無論在UC疾病的緩解期還是活動期對ATP分解酶（Na+- K+- ATP酶，Ca2+- ATP酶）表達水平的改善均優于美沙拉嗪，并能有效改善UC患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀［50］。

線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所，氧化應激反應會致使IBD 的發生，目前中醫藥對調控線粒體氧化應激水平以治療IBD 有良好的作用。研究表明，白頭翁湯具有改善線粒體功能、調整腸道菌群、抗炎、修復潰瘍等作用，其通過抑制亮氨酸相關的 mTORC1信號和減少氧化應激來減輕DSS 誘導的UC 動物的腸道炎癥［51］。謝家誠等［52］觀察到烏梅丸合甘草瀉心湯可以通過清除氧自由基以提高結腸黏膜SOD 水平，降低丙二醛（MDA）水平從而減輕結腸黏膜過氧化以調節機體免疫功能，修復腸黏膜。

線粒體“融合 - 裂變”動力學失衡與IBD的發生及疾病的進展有關，中藥復方能夠改善線粒體動力學異常而阻斷疾病進展。代汝偉等［53］建立急性UC 小鼠模型，發現自擬加味白頭翁湯（加入青蒿、虎杖）能改善線粒體活性，增加結腸上皮線粒體分裂蛋白Drp1的表達、激活線粒體分裂，促進自噬以減少IL - 6等炎癥因子，最終達到減輕UC 小鼠腸道黏膜炎癥的作用。有研究發現，《傷寒論》中的經典方劑葛根芩連湯通過下調白細胞介素（IL） - 1β 和丙二醛（MDA）的表達，減少了杯狀細胞的丟失，減輕了腸上皮超微結構的破壞，且降低了FITC - 葡聚糖的通量，增加跨內皮電阻力，抑制IL -21、IL - 17A 和丙二醛（MDA）的表達，促進SOD、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、ZO - 1、IL - 4、IL -10、TGF - β 的生成，說明加味葛根芩連湯是一種有效的抗炎劑，可維持線粒體動力平衡，減輕氧化應激，改善腸道炎癥，修復腸屏障損傷［54］。

線粒體可以儲存鈣離子，中醫藥能控制線粒體內鈣離子濃度的動態平衡，然而目前關于中藥復方靶向于線粒體鈣離子的研究依據較少，未來可以進一步進行臨床及實驗論證。

線粒體自噬作為調控機制，作用減弱或過度自噬會導致腸道發生病理改變，且mtDNA 突變會使腸上皮發生應激以致炎癥持續存在，甚則發生凋亡，致使“炎 - 癌”轉化。既往研究表明，養陰生肌散通過AMPK 信號通路調控自噬以改善CD 腸纖維化［55］；血竭散可能通過調控mTOR/Beclinl 信號通路抑制自噬，逆轉炎癥小體過度活化，改善TNBS 誘導克羅恩病大鼠模型腸道的炎癥［56］。此外，黃芩湯能通過促進PINK1/Parkin 通路以誘導線粒體自噬，緩解氧化應激反應，進而抑制NLRP3 炎癥小體的活化；且動物實驗發現此復方抑制了大鼠結腸上皮組織mtDNA 含量，減少了 TLR4、p - PI3K 和p - Akt 炎癥信號通路的表達，降低了促炎細胞因子IL - 6、IL - 17 和IL - 23 的產生，減弱了腸黏膜上皮炎癥細胞浸潤［57］。 線粒體是細胞凋亡的調控中心，中藥復方左金丸可下調UC小鼠腸黏膜Bax、Caspase - 3 蛋白表達，上調Bcl - 2 蛋白表達，恢復腸道免疫平衡狀態，從而抑制腸黏膜上皮細胞的過度凋亡，減輕黏膜損傷，促進黏膜修復，有效緩解炎癥和潰瘍形成［58］。

另外，中藥復方祛瘀生新方［59］、地馬煎劑［60］等也能逆轉線粒體功能障礙以修復腸道黏膜屏障，改善腸道炎癥。

3 小結與展望

IBD 發病機制極其復雜，尚未完全明確。線粒體功能障礙所引起的腸道炎癥和屏障破壞引起廣泛了關注，大多研究認為可以調節NF - κB 等信號干預氧化應激，提高腸上皮ATP，減少ROS的釋放以修復腸道屏障，維持腸道菌群的穩態，減緩炎癥。中醫藥干預線粒體功能障礙、維持線粒體質量主要集中在氧化應激、線粒體運動學（融合和裂變）、線粒體自噬、線粒體凋亡等方面，涉及到的炎 - 癌轉化機制是當前的研究熱點，然而對于mtDNA 突變、鈣離子紊亂研究甚少，且中藥治療機制研究尚未明確闡明。近年來，除了甘草、姜黃素、槲皮素、白藜蘆醇、丁酸鈉、美洲大蠊提取物等特定單體以及葛根芩連湯、黃芩湯、白頭翁湯、四神丸、祛瘀生新方等中藥復方的治療，還開展了很多治療新策略，比如納米技術、化學修飾等，均提示以線粒體為靶標的中藥單體及化學成分、中藥復方能夠有效修復腸黏膜屏障，改善腸道炎癥，減輕病情并緩解癥狀。但目前的研究還存在一些不足：①缺少大量臨床藥效試驗以及隨機對照研究，動物實驗的模型研究與人體存在一定的差距，藥物的研發應該基于中藥的基本性質進行提??；②中藥復方在臨床上的使用，辨證論治很難達到統一標準，僅靠實驗室的研究只是機制的認識。

綜上所述，基于線粒體功能障礙探究中醫藥治療IBD 在醫學研究領域前景可觀，有利于明確中藥作用靶點，充分發揮中藥的潛能，對臨床IBD 的防治以及新藥物的研發有一定的指導意義。