關注肺結核與慢性阻塞性肺疾病之間的關系

何權瀛

目前慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成為繼心臟病、腦卒中之后全球人類死亡的第三大原因,WHO的報告顯示2012年超過300萬人死于COPD,而死亡者中90%以上發生于發展中國家[1]。肺結核是全球主要的呼吸道感染致死原因,目前我國是世界上第3位結核病高負擔國家,結核病患者數量僅次于印度和印度尼西亞。據估計我國擁有5.5億結核感染人群,每年新發肺結核患者100萬例[2]。既往研究結果表明COPD是肺結核患者的一種常見合并癥,是其死亡及耐藥結核相關的獨立危險因素之一[3]。越來越多的證據表明這兩種肺部疾病之間存在雙向關系,其中一種疾病可能成為另外一種疾病的獨立危險因素[4]。兩病并存及相互影響,給疾病的控制帶來較大難度,在一定程度上增加了疾病負擔,且嚴重威脅患者的生命。最新發表的2023年版COPD全球倡儀(GOLD)提出肺結核既是COPD的高危因素,又是COPD需要鑒別的疾病之一,同時還可能是COPD潛在的一種共病[5]。為此,本文將系統討論這兩種疾病共存的相關問題,包括流行病學、危險因素、發病機制、兩病共存者的臨床特點、治療注意事項及研究該共病現象的重要意義。

一.肺結核是COPD的一個重要發病因素

已有多項研究報告認為既往肺結核病史是發生慢性氣流受限的危險因素之一。這種作用在結核病進程中乃至抗結核治療完成后一直存在。研究證實,即使已接受抗結核治療,肺結核仍是COPD的重要危險因素,特別是在發展中國家[6]。自2019年起GOLD就提出肺結核也是發生COPD的危險因素[7]。有學者提出結核后肺損傷概念,又稱肺結核后肺疾病(PTLD)。也有學者認為結核相關COPD是COPD的一種特殊亞型[8],提示這種表型具有明顯的異質性,肺功能可表現為阻塞性、限制性或混合性通氣功能障礙,對支氣管舒張劑反應較差。

其實,既往發生肺結核可引發COPD并非新見解,以往文獻中對此問題早有記載。早在20世紀50～60年代就已有關于既往肺結核病史和慢性氣流受限的報告,只是那時尚未有COPD這一概念。近年來這個問題才得到關注和研究。越來越多的證據顯示肺結核是COPD的重要危險因素。肺結核病史可使COPD的發病風險平均增加3倍,在結核病高發地區和國家中甚至更高[9]。2014年,Allwood等[10]將這種情況命名為結核病相關性阻塞性肺疾病(TOPD),但這是一個有爭議的問題,不同學者看法不同。

1971年Sinder等[11]曾經報告在1 403例住院治療的肺結核患者中23%出現氣流受限[第1秒用力呼氣容積(FEV1)/肺活量(FVC)<70%],既往患肺結核的患者中氣流受限總發生率為30.7%,而沒有肺結核病史者為13.9%,校正各種混雜因素,包括年齡、性別、學歷、種族、吸煙史、煙霧粉塵接觸史等后OR值為2.33。這種危險性男性大于女性,校正后的OR值分別為3.99、1.71。對于從不吸煙者來說,肺結核與COPD之間的關系更為明確,提示既往患有肺結核者更易發生重度COPD。COPD疾病負擔研究也顯示既往患有肺結核是后來發生氣流受限的危險因素,校正后的OR值為2.51[12]。一項前瞻性隊列研究顯示抗結核治療結束后1年52%的患者出現限制性通氣功能障礙,24%的患者表現為阻塞性通氣功能障礙,其中約一半患者被診斷為COPD[13]。兩項系統性回顧性研究也證實了這種關系[14-15],既往患有肺結核患者COPD的集合患病率為21%(95%CI6%～25%)[16]。目前認為既往感染肺結核對COPD的發生具有肯定作用,Andren等[17]于2020年報告了82例陳舊性肺結核,其中18例(22%)氣流受限(FEV1/FVC<70%,33%為吸煙者);14例(17%)顯示為限制性通氣功能障礙;50例(61%)肺功能正常,其中出現輕、中、重度氣流受限患者比例分別為22.2%、44.4%和33.3%;在完成抗結核治療的患者中,符合既往患肺結核而被診斷為COPD的占22%。

肺結核在COPD中發生的作用已得到承認[18]。GOLD工作摘要報告顯示,慢性支氣管炎或細支氣管炎及肺氣腫都可能是肺結核的合并癥[19];肺結核已被認為是COPD的發病危險因素[20]。同時多項研究結果發現既往患有肺結核與COPD的高患病率相關[21]。與肺結核相關的肺結構變化,包括疤痕形成、支氣管狹窄和支氣管擴張都會影響到COPD的發生及疾病表現,且可能是從未患過肺結核COPD患者的重要特點[22]。還有研究結果顯示,即使胸部影像上遺留結核病變較輕甚至無遺留病灶[23],肺結核病史仍是發生COPD的危險因素。COPD既可能是肺結核的結果,同時肺結核又是COPD的高危因素[24]。完成抗結核治療后,長期觀察仍可看到COPD患病率升高,抗結核治療后5～10年,COPD患病相對風險分別增加20%和41%[25]。2007年拉丁美洲有關COPD的研究顯示,既往患有肺結核的患者合并明顯氣流受限[26]。同時,我國大樣本的研究也顯示,肺結核是氣流受限的獨立危險因素。一項來自廣州的隊列研究結果顯示,既往肺結核病史是發生氣流受限的獨立危險因素,提示我國COPD患病率較高可能與結核病高發有關[27]。國內一項研究結果顯示,COPD患者胸部CT結果為陳舊性肺結核的比例高達43.1%[28]。在西藏地區某三甲醫院就診的COPD患者中,22.6%的患者病例資料顯示既往有明確結核病病史,45.1%的患者胸部CT結果顯示陳舊性肺結核病灶[29]。2004～2008年我國一項包括10個地區人群調查結果顯示,在既往患有結核病的非吸煙者中,男、女兩性氣流受限的發生率分別為9.6%和7.9%[30]。既往研究結果表明,肺結核及抗結核治療延遲均是COPD的危險因素,一項納入7項關于COPD與肺結核研究的Meta分析顯示,在年齡≥40歲的成人中,肺結核病史與COPD相關(OR=3.05,95%CI2.42～3.85)[31]。Jain等[32]對474例耐多藥結核病患者的調查結果發現,合并COPD患者占比>25%。Allwood等[10]通過一項系統性回顧研究評價肺結核和慢性氣流受限之間的關系,共納入19項研究,其結果證實了既往肺結核病史與后來發現氣流受限有關,這種關系不依賴于吸煙史和生物燃料接觸史。Byrne等[15]在另一項系統性回顧Meta分析中發現既往肺結核病史和COPD顯著相關,尤其是在既往不吸煙和年輕人(年齡<40歲)中更為顯著,這在結核病高發國家中尤為突出。在結核病發病率>100/10萬的國家中,發生慢性氣流受限的OR值為對照組的3倍之多,校正后的OR值在南朝鮮為3.13,在南非為4.90,在菲律賓為6.31[33-34]。

二、肺結核引發COPD的機制探討

一些研究報道了肺結核可導致肺組織結構的破壞,主要表現為氣道炎癥、肺組織纖維化、肺氣腫、牽拉性支氣管擴張、支氣管狹窄或肺實質破壞。Osman等[35]進行的多元回歸分析結果發現,肺結核病史與氣流受限之間存在較強的相關性(OR=12.40,95%CI1.56～98.40,P=0.02)。Hnizdo等[36]研究發現慢性氣流損傷的頻率與患者發生活動性肺結核的次數相關,該研究結果顯示發生1、2、3次及以上的肺結核患者慢性氣流受限的發生率分別為18.4%、27.1%、35.2%,這說明既往肺結核病史與氣流受限之間存在一定相關性,活動性肺結核所致的肺結構損傷可能是后續發展為COPD的重要影響因素。Byrne等[15]在2015年發表的一項系統性綜述結果顯示,校正了吸煙、年齡等COPD相關危險因素后,既往患有肺結核患者病死率和COPD之間存在相關性,其中納入分析的一個單項相關研究表明,年齡<40歲的成人既往肺結核病史與罹患COPD相關性(HR=4.29,95%CI2.62～7.02)比年齡≥40歲的成人更強(HR=1.94,95%CI1.65～2.20)。出現這種現象的原因可能為肺結核好發于年輕人,且通常在急性進展期造成肺損害,而COPD的自然病史通常包括多種危險因素暴露或其他肺病損傷的后遺癥,所以年輕人中肺結核與COPD的相關性更強。上述研究結果均提示肺結核可導致COPD患病易感性增加。雖然吸煙是COPD的重要原因,但那些不吸煙而既往發生肺結核的患者仍會呈現相似的肺功能改變,包括持續性氣流受限,且其發生頻率越來越高,故認為肺結核是發生COPD的重要危險因素[37]。

三、肺結核合并COPD患者肺功能改變的機制及其影響因素

活動性肺結核治療期間肺功能的改變通常是限制性通氣功能障礙,之后可轉變為阻塞性通氣功能障礙,這與COPD患者肺功能變化相似[38]。研究結果提示肺結核患者即使結核病治療成功之后仍可持續存在肺功能損害。Lee等[37]評估肺結核對肺的損害,發現治療不及時和抗結核治療依從性差都會對后來發生COPD產生影響,既往肺結核病史是隨后發生COPD的獨立危險因素(HR=2.054,95%CI1.768～2.387),確診肺結核后這種風險至少存在6年。延遲開始抗結核治療也是發生COPD的一個獨立危險因素,其影響時間更長,且可增加氣道炎癥程度、加快肺功能損害速度,因此早期診斷和及早開始抗結核治療對于控制肺結核及COPD的發生、發展均十分重要。

有學者主張將胸部影像學檢查結果中具有肺結核特點的改變作為COPD篩查的重點對象。Hwang等[23]的研究報告顯示胸部放射學檢查結果為結核病相關性損害的患者中氣流受限發生率為26.3%,顯著高于胸部放射學檢查結果為陰性者;即使校正了吸煙因素,OR值仍為3.12,提示引起氣流受限的機制主要是慢性氣道炎癥,而不是氣道纖維化。與吸煙相比,肺結核是引起慢性氣流受限更重要的危險因素,肺結核病史與發生氣流受限之間強烈相關(OR=2.94),比吸煙的影響更大[39]。同樣,Ehrlich等[33]對南非13 826例患者的研究結果顯示,具有肺結核病史對于后來發生COPD的提示意義比吸煙、接觸生物燃料更重要。

四、肺結核合并COPD患者的臨床特點

2018年一項針對既往合并肺結核的COPD患者臨床特征和胸部影像學特征的研究發現,既往合并肺結核的COPD患者呼吸困難評分更高,過去一年內急性加重次數更多,影像學上合并支氣管擴張的頻率更高[40]。Aggarwal等[41]在印度開展的一項研究結果發現,COPD患者既往存在肺結核病史的可能性是普通人群的3.96倍,肺結核相關性COPD的患者與對照組相比更年輕、吸煙指數更低,但住院次數更多。韓國也曾發表類似的研究結果,該研究共納入45個研究中心的1 784例患者,發現既往有結核病史的COPD患者比沒有結核病史的COPD患者癥狀更重、肺功能更差,急性加重更頻繁。研究者對研究對象進行3年隨訪后再次進行比較,發現上述差異仍然存在[42]。肺結核病史對COPD的自然病程存在一定影響。Yakar等[43]在2017年發表的一項研究結果顯示,與沒有結核病的患者相比,既往有結核病患者被診斷為COPD的時間提前了4年,死亡的時間提前了5年,過去有結核病的患者中位生存期僅為24個月,而沒有結核病病史的患者中位生存期為36個月。

研究發現,TOPD涉及人群大多比較年輕(年齡<40歲),肺結核相關肺損傷發生較早,而吸煙相關性肺損傷發生較晚,且進展較慢[17-18]。Lee等[44]進行了一項病例對照研究,結果顯示與年齡、性別及FEV1%預計值匹配的COPD患者相比,TOPD患者發生咯血更為常見,發生支氣管擴張更多,而咳嗽、呼吸困難、急性加重和住院情況并無顯著差異,與COPD相比,TOPD患者FVC、應用支氣管舒張劑之后的FEV1顯著減低,支氣管舒張試驗結果陽性患者比例顯著低于COPD患者,提示其氣流受限為不可逆性。

Gunen等[45]根據放射學檢查結果提示是否存在陳舊性結核性疤痕,將因急性加重住院的COPD患者分為合并與不合并陳舊性肺結核組,結果發現合并陳舊性肺結核組患者發生COPD更早,進展更快;然而兩組患者的病死率相似。598例COPD患者中93例(15.8%)具有陳舊性肺結核疤痕,具有結核病病史的COPD患者比較年輕(P=0.02),具有結核性疤痕的患者首診COPD較沒有結核性疤痕者約早5年[(58.6±12.3)歲比(63.2±11.2)歲,P<0.01]。另有研究顯示與已出現肺動脈高壓的COPD患者相比,合并肺結核造成肺組織毀損的肺動脈高壓患者肺容積更小,但氣流受限程度并不嚴重[46]。Park等[47]的一項研究納入了1 784例COPD患者,其中既往患過肺結核組(468例)患者的COPD評估測試(CAT)評分、圣喬治問卷(SGRQ-C)評分顯著高于單純COPD組(1 316例),而肺功能測定結果及急性加重(AE)發生率與單純COPD組相比也有顯著差異。一項小樣本3年隨訪結果顯示,單純COPD組CAT評分、SGRQc評分及肺功能測定參數仍低于對照組,而AE頻率高于對照組,合并肺結核組FEV1每年下降0.57%,而非結核病組每年改善0.93%(P=0.076)。既往患肺結核患者肺功能測定結果劣于既往未患肺結核患者,因而認為既往患肺結核對COPD的病情嚴重程度具有負面影響,且隨訪研究結果顯示,肺功能的變化會持續若干年。Aggarwal等[48]研究發現138例COPD患者中58例(42.03%)既往有肺結核治療史,與非肺結核COPD患者相比,合并肺結核患者多為青年人群,同時顯示合并與不合并肺結核的兩組COPD患者臨床癥狀基本相同,僅合并肺結核的患者咯血發生率更高,兩組患者FEV1/FVC幾乎相同。結論認為,由于肺結核可引起肺損傷,因而對COPD的發生具有重要價值。Jin等[40]研究共納入231例COPD患者,發現既往患有肺結核的COPD患者(104例)呼吸困難程度更重(P=0.045),時間更長(P=0.008),既往AE發生率更高(P=0.011);與既往未患肺結核患者相比,其痰培養綠膿桿菌陽性率更高(P=0.001);既往患過肺結核的COPD患者支氣管擴張發生率更高(P<0.001),且多見于結核病好發部位(如上葉)程度更重(Bhalla計分≥2分,P=0.031);在既往未患過肺結核的患者中,中、下葉出現肺氣腫更多見(P=0.001,P=0.019),程度更嚴重(P均=0.028),多為泛小葉肺氣腫和小葉中心型肺氣腫。值得注意的是,患有肺結核的患者中,盡管肺結核病變常局限于一葉,兩肺及不同肺葉中發生肺氣腫的頻率和嚴重程度并無顯著差異。結論認為,既往患過肺結核的患者,高分辨率(HR)CT上顯示出獨特的支氣管擴張和肺氣腫,臨床上常出現明顯的呼吸困難和頻繁的急性加重,然而肺結核對于支氣管擴張的發生只有局限性作用,而COPD患者發生的肺泡腔損害可能是廣泛的,這可能與吸煙有關。

綜上所述,與普通COPD相比,TOPD患者臨床上可能具有以下特點[35-49]:(1)更年輕,但肺損傷發生的更早,確診COPD更早;(2)吸煙指數較低;(3)臨床癥狀重、呼吸困難評分更高、持續時間更長;(4)由于合并支氣管擴張較多,因而咯血較多見;(5)發生COPD急性加重更頻繁,住院次數更多;(6)中下肺肺氣腫較為多見,以小葉中心型和泛小葉型為主;(7)肺功能更差,FEV1年下降率更高;(8)免疫功能更差,合并綠膿桿菌感染者多見;(9)應用支氣管舒張劑后效果不如單純COPD明顯;(10)生命質量評分更低;(11)生存期更短、病死率更高。

五、TOPD相關實驗室檢查

相關研究顯示,與對照組相比,既往發生肺結核的COPD患者細胞因子[包括IL-1α、IL-1β、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-1β、可溶性CD40配體(SCD40L)和血管內皮生長因子(VEGF)]水平顯著升高(P<0.05);兩個亞組COPD患者相比,有吸煙史的COPD患者痰中IL-1α、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α1和IL-8水平比有結核病史的COPD患者更高(P<0.05),結論認為和吸煙相關COPD相比,既往患有肺結核引起的氣流受限更嚴重,感染肺結核后的氣流受限病理改變涉及的細胞因子包括IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-17、GRD和SCD40L,而由吸煙引起的COPD涉及的細胞因子更多[48,50]。

劉書平等[51]報告肺結核伴有COPD的患者存在細胞免疫功能受損及凝血功能受損,其水平與肺功能損害程度相關。崔海燕等[52]報告肺結核合并COPD患者細胞免疫功能受損,其損害程度比單純肺結核患者更嚴重。張敏波等[53]報告與單純COPD患者、單純肺結核患者及健康者相比,COPD合并肺結核患者自然殺傷(NK)細胞、CD4+細胞數減少,同時IL-1、IL-6、可溶性IL-2受體(SIL-2R)和干擾素(IFN)-γ等細胞因子也出現一定程度異常。宋宏穎等[54]報告COPD合并肺結核患者存在NK細胞、T淋巴細胞為主的免疫功能下降,同時IL-1、SIL-2R、IL-6、IFN-γ細胞因子水平均明顯異常。

六、TOPD患者的診斷和治療

TOPD的診斷必須綜合考慮肺結核和COPD兩個方面,目前尚未見具體診斷標準。C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、紅細胞沉降率(ESR)水平升高、結核菌素試驗(TST)結果陽性與結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢查結果陽性可作為臨床診斷COPD合并肺結核的診斷依據[55]。此外,應注意長期大量應用糖皮質激素可能會促使陳舊性肺結核復燃。于春寶等[56]報告肺結核合并COPD時容易發生結核多耐藥,選用抗結核藥物時應更加精準。

七、預防策略

大量數據顯示,患者所處的社會經濟狀態、營養不良、吸煙、接觸生物燃料(室內、外空氣污染)、維生素D缺乏和2型糖尿病均為肺結核合并COPD的共同危險因素[57-59]。目前認為維生素D缺乏與肺結核發病及預后關系密切[60]。維生素D在機體對結核分枝桿菌感染的免疫反應及對活動性結核病的保護中發揮重要的強化作用,足夠的維生素D可通過其受體激活,經過輔助性T淋巴細胞通過細胞因子與病原體的反應增強免疫應答,從而加速細菌的清除[61]。另有研究表明維生素D缺乏與COPD病情嚴重程度也存在關聯[62]。

研究發現2型糖尿病可顯著增加COPD的發病風險[63]。同時糖尿病作為一種宿主免疫功能低下的風險因素之一。綜上所述,COPD與肺結核互為獨立危險因素,兩者之間存在一定相互關系,吸煙、生物燃料暴露、維生素D缺乏及糖尿病可能是上述兩種疾病共存的共同危險因素。

此外,還應當特別強調的是,糖尿病和肺結核之間存在雙向關系。Jeon等[64]進行了一項系統文獻復習和Meta分析,共納入13項觀察性研究,用以評估肺結核和糖尿病之間的關系,與非糖尿病組相比,糖尿病組患者發生活動性肺結核的風險是對照組的3倍,發生胰島素抵抗的風險也比非胰島素抵抗組高。Olmos等[65]進行了一項長期回顧性研究,結果顯示10年內胰島素依賴性糖尿病(IDDM)患者中發生結核病的比例為24.2%,而在非IDDM(NIDDM)患者中僅為4.8%。糖尿病患者中發生肺結核的風險也顯著升高[66]。Baker等[67]進行的系統性回顧研究顯示,患有糖尿病的患者發生肺結核進行抗結核治療時出現失敗、復發和死亡的風險更高,合并糖尿病的肺結核進展更快,預后更差,而目前認為糖尿病也是COPD的重要合并癥之一。所以,應當將這三者綜合考慮。

綜合肺結核和COPD共同危險因素,其預防的重點措施應當包括以下幾點:(1)提高廣大群眾的經濟收入水平,改善營養狀態,包括適當補充維生素D和A[68];(2)大力戒煙,減少室內外空氣污染,重點是減少生物燃料造成的空氣污染;(3)積極預防和治療糖尿病,尤其是應當充分了解肺結核、糖尿病、COPD三者之間的關系,在COPD的防控中采取綜合預防策略;

八、研究肺結核和COPD共存的意義和幾點啟示

1.既然許多研究均提示肺結核和COPD之間關系密切,肺結核是COPD患病的重要危險因素,那么,這一點應當引起大家的關注,日后篩查COPD,特別是進行COPD診斷研究時應當將肺結核作為COPD的重要危險因素。

2.大量研究結果已表明,肺結核是COPD的重要合并癥,尤其是在發展中國家(包括我國)應當將肺結核作為COPD合并癥處理。但令人遺憾的是,直至2022年和2023年版GOLD中COPD的合并癥中仍無肺結核[5,69]。

3.肺結核是COPD的重要合并癥,COPD患者中具有陳舊性肺結核病史更多,尤其是在我國更是如此。COPD患者中相當一部分人需要長期使用吸入糖皮質激素(ICS),而長期使用ICS不僅可引發肺炎,還可引發肺結核。所以,我們在擬定穩定期COPD患者使用ICS前,一定要詳細詢問病史,包括既往結核病病史,且應拍攝X線胸片或胸部CT,觀察其是否具有陳舊性結核病相關征象。如果確有陳舊性肺結核證據,應當慎用ICS,如若臨床上確實需要應用ICS,那么在用藥后需要定期隨訪,包括拍攝胸部CT。

4.從事結核病防控的專家也應當知曉并重視上述兩種疾病共存問題,在診治肺結核時應注意了解患者是否同時患有COPD。如果確實合并COPD,也應注意COPD的規范治療,這樣對于提高結核病的治療效果也是有益的。

九、未來展望

目前,尚有以下幾個方面的問題尚未完全明確,有待今后進一步研究,因此建議:(1)需要進行大樣本、有健康對照人群的隊列研究,包括單純肺結核、單純COPD及兩病并存人群,以求理清肺結核和COPD的因果關系。(2)比較TOPD與COPD之間的異同,包括病史、發病危險因素、臨床表現和病理生理變化、放射學檢查結果、氣道炎癥、肺功能測定及氣道可逆性試驗、治療措施和治療效果、疾病進展和預后的不同。(3)了解兒童和成人感染肺結核后發生氣流受限的程度和特點是否有所不同。以上研究的最終目的旨在提高肺結核后COPD的診治水平。

總之,既往患有肺結核是發生COPD的重要危險因素,在COPD患者中肺結核也是很常見的合并癥,但在發生慢性氣流受限的機制、特點方面可能有某些不同之處,深入研究這些問題,無論對于提高COPD的防控水平還是提高肺結核的治療水平都是很有意義的。